Oksana Mikhailovna Drapkina, profesor, doktor lékařských věd:
– Profesor Vladimir Nikolaevič Kuzmin nám poví o intrahepatální cholestáze těhotenství.
Vladimír Nikolajevič Kuzmin, profesor, doktor lékařských věd:
– Rád bych se zastavil u důležitého problému – problému jaterních patologií u těhotných žen a zejména intrahepatální cholestázy těhotenství. Rád bych řekl, že obecně v populaci přibývá různých jaterních patologií a těhotné ženy nejsou výjimkou. Bohužel se tímto problémem zabývají různí spříznění specialisté: gastroenterologové, infekční specialisté a samozřejmě porodníci a gynekologové.
. přibližně že existují poměrně závažné komplikace u různých forem jaterních patologií. Bohužel pacientky, které mají onemocnění jater již před těhotenstvím, situaci v těhotenství ztěžují. Naopak, někdy může těhotenství přispět k určitým poruchám v adaptačních procesech, jaterních onemocněních, jaterních patologiích, což způsobuje těžkou porodnickou patologii a těhotenské komplikace.
Obecně, čeho se bojíme pro matku a plod, když existuje jedna nebo druhá patologie jater? Za prvé, rozvoj komplikací jaterního selhání v důsledku vysoké zátěže jater v těhotenství, zvláště když má pacientka různá chronická jaterní onemocnění.
Nebezpečné je také narušení adaptačních procesů s rozvojem porodnické patologie, jako je rozvoj gestózy, preeklampsie, intrahepatální cholestázy, těžší formy komplikací v podobě HELLP syndromu a rozvoj placentární insuficience. Také problémy infekční geneze – především infekce viry hepatitidy B a C, a to jak v těhotenství, tak při porodu. A komplikace různých chronických volumetrických lézí a útvarů jater nebo komplikace spojené s průběhem maligního nádorového procesu jater, které může zhoršit i samotné těhotenství.
Dnes se podle klasifikace jaterní onemocnění dělí na jaterní patologie způsobené těhotenstvím, tedy přímo související s těhotenstvím. Především se jedná o intrahepatální cholestázu těhotenství, jedná se o tak závažné stavy jako akutní tuková hepatóza těhotenství a různé formy gestózy, preeklampsie, těžké formy v podobě HELLP syndromu. Druhou částí jsou onemocnění jater nesouvisející s těhotenstvím. Do této obrovské skupiny patří virové hepatitidy, další pohlavně přenosné infekce, HIV infekce, herpetické infekce, ale i celková somatická onemocnění – především onemocnění žlučových kamenů. Existují také chronická onemocnění jater v těhotenství, způsobená především buď difuzními onemocněními jater, nebo různými objemovými útvary v oblasti jater.
Vzhled takového faktoru, jako je žloutenka u těhotných žen, je často klasifikován pouze jedním směrem – to je vývoj virové hepatitidy. Ale bohužel důvody mohou být různé a pojem žloutenka nelze redukovat pouze na vývoj virové hepatitidy.
Především je to spojeno se suprahepatálními faktory, především s rozvojem hemolýzy, HELLP syndromu jako těžké komplikace a DIC syndromu. Způsobeno zvýšením bilirubinu a dalších ukazatelů. Samozřejmě, že takové závažné komplikace, především z hlediska porodnické taktiky, jsou zaměřeny na nouzový porod.
Druhá kategorie faktorů, které mohou způsobit žloutenku během těhotenství, souvisí s jaterními faktory. Patří mezi ně hepatitida, jaterní dystrofie, intrahepatální cholestáza těhotenství a různé formy enzymopatie. V zásadě jsou spojeny se změnami hladiny jaterních enzymů: bilirubinu a dalších funkčních testů, což s sebou nese různé taktiky léčby takových pacientů.
Třetí skupinou jsou subhepatální faktory, spojené především s cholelitiázou a obstrukcí žlučových cest, které se uvolňují především buď chirurgickým nebo konzervativním odstraněním žluči z těla.
Dnes existují dvě hlavní příčiny dysfunkce jater u těhotných žen: virová hepatitida a těhotenská cholestáza. Tyto dva důvody samozřejmě tvoří v podstatě veškerou patologii jaterních funkcí u těhotných žen a v podstatě je nutné tyto složky rozlišovat. Povinné vyšetření těhotných by proto mělo zahrnovat rozsáhlejší pojetí vyšetření především u virových hepatitid. Nejen pro Hbs-antigen, který je více využívaný a na který se těhotné ženy testují, ale podrobnější situaci, protože bohužel ne vždy je možné vyvinout taktiku managementu těhotných žen, jak v těhotenství, tak při rozhodování o porodu, jednoduše na základě obecných markerů hepatitidy B i hepatitidy C.
Je také nutné rozšířit otázky o vyšetření těhotných pacientek z pohledu biochemického výzkumu spojeného se stanovením různých ukazatelů biochemického složení krve. Zde bych ale chtěl říci, že některé změny biochemických ukazatelů se někdy mění v závislosti na délce těhotenství nebo během těhotenství. Hovoříme o následujících ukazatelích: albumin se může snížit přibližně o 20 %, to je také potřeba mít na paměti; Jedná se o alkalickou fosfatázu, která může být zvýšena; Toto je cholesterol. Z různých forem globulinů mohou gamaglobuliny poněkud ubývat. Konstantní ukazatele, které by podle našeho názoru měly být u těhotných žen zobecněny a na které se zaměřit, jsou: za prvé ukazatele bilirubinu; to jsou ukazatele jaterních enzymů ALT a AST; jedná se o různé formy triglyceridů, které se mimochodem mohou s přibývajícími termíny těhotenství také zvyšovat, ale jen mírně; a další ukazatele biochemického složení krve, na jejichž základě lze podezřívat nebo diagnostikovat různé změny jaterních funkcí.
Zejména z hlediska frekvence vývoje dnes mezi těhotnými ženami existuje velký počet žen, u kterých je diagnostikován takový koncept jako intrahepatální cholestáza těhotenství – jedná se o dystrofickou jaterní lézi způsobenou citlivostí hepatocytů na pohlavní hormony, zejména estrogeny, během těhotenství. Tato situace nastává během těhotenství a po porodu intrahepatální cholestáza a její příznaky postupně mizí. Obecně je četnost výskytu intrahepatální cholestázy typičtější pro její rozvoj v druhé polovině těhotenství, a to i po 30. týdnu těhotenství.
Z hlediska různého pravopisu diagnóz se někdy objevuje jako pojem intrahepatální cholestáza, jako cholestatická hepatóza těhotenství, jako idiopatická intrahepatální žloutenka těhotných žen. Ale podle klasifikace MKN-10 jsou to všechny jaterní léze během těhotenství, porodu nebo poporodního období.
V dnešní době jsou různé stupně závažnosti intrahepatální cholestázy klasifikovány především podle závažnosti onemocnění: mírné, střední a těžké. Lékaři musí řešit především středně těžké až těžké formy intrahepatální cholestázy.
Rád bych zmínil několik faktorů, které predisponují k rozvoji intrahepatální cholestázy a které je někdy třeba vzít v úvahu při přijímání takových žen do různých nemocnic, zejména porodnic. V první řadě je to geneticky podmíněná zvýšená citlivost hepatocytů, a to je geneticky podmíněné onemocnění. Intrahepatální cholestáza se přenáší především mateřskou linií, proto lze tyto faktory zohlednit i z anamnézy. Je možné, že se jedná o vrozený defekt syntézy enzymů a vrozený defekt v syntéze žlučových kyselin, proto dochází k takové atypické reakci.
Dále bych chtěla lékaře upozornit na recidivující charakter intrahepatální cholestázy u opakovaných těhotenství. Pokud je tedy žena znovu těhotná nebo znovu rodila, je nutné věnovat pozornost tomu, zda u této těhotné ženy byly v předchozích těhotenstvích podobné klinické příznaky či projevy cholestázy.
Klinické projevy jsou charakterizovány především rozvojem cholestázy jak ve druhém, tak ve třetím trimestru těhotenství. Kromě toho existuje tendence ke zvýšení klinických projevů blíže k porodu a jejich úplnému vymizení po porodu.
Tato patologie však může mít komplikace i z pohledu porodnické patologie. Jedná se samozřejmě především o rozvoj velkého množství komplikací v podobě ukončení těhotenství, především v pozdní fázi s rozvojem předčasného porodu, s rozvojem syndromu fetální tísně a dopad na placentární komplex a na těhotenství obecně může způsobit i pozdější smrt plodu.
Pro posouzení klinických projevů je nutné zhodnotit především situace u žen po 20. týdnu, častěji však cholestatická hepatóza debutuje po 30. týdnu těhotenství. Nejprve je třeba věnovat pozornost takovému klinickému projevu, jako je svědění kůže, které může být mírné nebo závažné. Svědění kůže je navíc mnohem před rozvojem žloutenky, někdy se žloutenka nemusí vyvinout. Doporučujeme zdůraznit, že cholestatická hepatóza těhotných žen není charakterizována zvětšením jater a sleziny, různé typy intoxikace nejsou charakteristické, neexistuje dyspeptický syndrom nebo syndrom bolesti a celkový stav ženy netrpí. Tato nerovnováha, kdy jsou výrazné projevy, např. svědění kůže, a zároveň se žena cítí dobře, je právě jedním z klinických projevů intrahepatální cholestázy těhotenství. ICH je však nutné odlišit od jiných forem možné cholestatické reakce a rozvoje, včetně žloutenky, především od cholestatické formy akutní virové hepatitidy, od polékové hepatitidy a různých forem chronických jaterních onemocnění.
Diferenciální diagnostika dnes jak v ambulantním, tak v lůžkovém prostředí odlišuje především od virových hepatitid u těhotných žen; s tak závažnou komplikací těhotenství, jako je akutní tuková hepatóza těhotných žen, kde je vyžadováno nouzové řešení; stejně jako u těžkých forem gestózy, jako je HELLP syndrom. Obecně bych chtěl zdůraznit, že v diferenciální diagnostice pro cholestatické hepatózy je na rozdíl od jiných charakteristické, že nárůst stejných enzymů není příliš vysoký. Ano, zvyšují se, ale ne tak vysoko jako například u virových hepatitid. Rozdíly jsou také v tom, že změny srážlivosti krve jsou charakteristické spíše pro jiné formy, primárně tukovou hepatózu, než cholestatická hepatóza, a pro cholestázu těhotenství převažuje klinický obraz svědění kůže.
Při rozvoji cholestázy u těhotných žen po porodu se laboratorní parametry obvykle vrátí k normálu během prvního dne, někdy během prvního týdne, v závislosti na průběhu onemocnění. Pokud se těhotenská cholestáza rozvine mnohem dříve v těhotenství, pak je obvykle tendence ke zhoršení komplikací, především předčasný porod, ale i možnost komplikace, která je nebezpečná pro nás, porodníky a gynekology – jde o krvácení při porodu, především kvůli vitaminu K, proto by takové pacientky měly být velmi pečlivě vyšetřeny a posouzeny z hlediska nedostatečnosti těhotenství, tedy nejen rizikových faktorů preamgné, ale i současných rizikových faktorů, které v současnosti existují. také způsobit komplikaci ve formě cholestázy těhotenství.
Z diagnostického hlediska nám intrahepatální cholestáza umožňuje stanovit diagnózu na základě koncentrace sérových žlučových kyselin. Jedná se o nejoptimálnější marker cholestázy těhotenství, na jehož základě je možné stanovit diagnózu intrahepatální cholestázy a následně rozhodnout o další taktice vedení takové pacientky. Mezi markery intrahepatální cholestázy patří také zvýšení alkalické fosfatázy, která je jedním z markerů cholestázy; zvýšená gama-glutamyl transferáza; možné změny alfa a beta globulinů, zvýšení bilirubinu, triglyceridů a možný mírný pokles albuminu; gama-glutamyltranspeptidáza může dokonce zůstat v normálních mezích. V tomto ohledu nám dle našeho názoru umožňuje jednoznačně stanovit tuto diagnózu pouze komplexní laboratorní vyšetření. Pokud jde o zvýšení aktivity enzymů ALT a AST, zde může být nárůst nevýznamný až významný. Ale s výrazným zvýšením enzymů (více než 10násobek normy) je nutné nejprve odlišit od akutní virové hepatitidy.
Jak jsem již řekl, při déletrvající cholestáze u těhotných žen je možný pokles hladiny vitaminu K, který přímo koreluje s poklesem koncentrace protrombinu, což může způsobit nebo někdy způsobí těžké porodnické komplikace v podobě porodnického krvácení. Proto je v plánu a taktice zvládání takových pacientů bezpodmínečně nutné stanovit prognózu možných komplikací nejen během těhotenství, ale také během porodu, zejména pro rozvoj poporodního krvácení; nebo by měla být přijata určitá opatření k zabránění krvácení během porodu a poporodního období.
Pokud jde o doplňkové vyšetřovací metody, zejména ultrazvukové vyšetření jater a žlučových cest, není možné tuto diagnózu stanovit z důvodu absence specifických změn v ultrazvukovém vyšetření.
Léčba intrahepatální cholestázy. Cílem léčby je samozřejmě především zmírnění příznaků těhotenské cholestázy, vymizení a zmírnění příznaků hrozícího potratu a zlepšení uteroplacentárního prokrvení. To jsou hlavní body pro léčbu a vzhledem k tomu, že cholestáza těhotenství, ke které dochází během těhotenství, je způsobena těhotenstvím, není vždy možné dosáhnout úplného vymizení možných příznaků. Ale co nejvíce ulevit od těchto příznaků a hlavně prodloužit těhotenství do normálního termínu porodu, to je náš hlavní úkol.
Léčebné metody. Z nemedikamentózních léčebných metod je možné použít různé eferentní léčebné metody, které umožňují eliminaci některých sloučenin, ale dnes jsou hlavními metodami medikamentózní léčby hepatoprotektory, choleretika a antioxidanty.
Hodnocení účinnosti léčby. V prvé řadě je to vymizení kožního svědění nebo jeho intenzity, případně zlepšení ve smyslu snížení intenzity kožního svědění jako klinického příznaku, na základě čehož můžeme stanovit účinnost léčby. Za druhé dochází k poklesu biochemických parametrů: snížení hladiny primárních žlučových kyselin a aktivity alkalické fosfatázy, gama-glutamyltransferázy, jaterních enzymů a bilirubinu. Za třetí: vymizení příznaků hrozícího ukončení těhotenství a jeho prodloužení, stejně jako snížení frekvence potratů, snížení frekvence předčasných porodů a narození zdravých dětí bez perinatálních onemocnění a komplikací.
Dnes je široce rozšířená terapie s použitím kyseliny ursodeoxycholové, zejména léku Ursosan, pro použití účinné terapie cholestázy, a zejména cholestázy těhotenství. Tento lék používáme na naší klinice již delší dobu u těhotných žen a vykazuje docela dobré výsledky. Tento lék může být použit speciálně u těhotných žen, není kontraindikací pro těhotenství, což nám v řadě omezeného užívání léků, zejména hepatoprotektorů, umožňuje bojovat s intrahepatální cholestázou těhotenství. Při užívání tohoto léku po určitou dobu dochází ke zmírnění klinických příznaků ve smyslu rozvoje svědění kůže, vymizení projevů svědění kůže a snížení hladiny žlučových kyselin v krvi.
Výhodou preparátů kyseliny ursodeoxycholové je možnost použití v těhotenství z důvodu nízkého rozvoje nežádoucích účinků a absence jakéhokoli poškození plodu. Tyto léky jsou klasifikovány FDA do kategorie B, což ukazuje na nízké riziko účinku léku na vývoj abnormalit plodu. Přípravky kyseliny ursodeoxycholové (zejména přípravek Ursosan) na základě četných experimentů klinik po celém světě a zejména naší kliniky snižují svědění kůže, normalizují biochemické parametry, což je velmi důležité pro prodloužení těhotenství u takových žen a porody dětí v normálním gestačním věku, a také možnost přidání do kombinace přípravků, včetně zlepšení stavu uteroplakentálního komplexu.
Užívání Ursosanu ve třetím trimestru těhotenství nezpůsobilo na základě našich bohatých zkušeností žádné vedlejší účinky a nezkomplikovalo již tak těžký průběh těhotenství této pacientky, ale pouze zlepšilo dodatečné prodloužení těhotenství a častěji rodily donošené a zdravé děti.
Obecně bych chtěl říci, že dnes jsou přípravky kyseliny ursodeoxycholové optimální pro léčbu intrahepatální cholestázy. Také v případech těžké cholestázy v těhotenství, dokonce i dlouhodobé cholestázy v těhotenství, se doporučuje podávat vitamin K několik dní před porodem, aby se zabránilo komplikacím, aby se snížilo riziko krvácení během porodu a poporodního období. Nezbytná je také léčba fetoplacentární insuficience v těhotenství se zařazením různých lékových kombinací včetně infuzní terapie, což povede jak k prodloužení těhotenství, tak ke snížení výskytu perinatálních komplikací. Vzhledem k tomu, že jsme přešli na nové kritérium pro živě narozené děti od 22. týdne, musíme se snažit rodit zdravé děti i v raných fázích.
Obecně bych chtěl říci, že prognóza cholestatické hepatózy u těhotných žen je příznivá. Tato patologie po porodu zcela vymizí, nicméně lékař musí pamatovat na riziko možných komplikací v podobě předčasného porodu a krvácení při přijetí takové ženy nebo je třeba takovou pacientku sledovat či léčit a nadále ji sledovat v průběhu těhotenství a porodu.
Závěrem bych chtěl říci, že k rozvoji jakéhokoli patologického stavu v játrech těhotných žen dochází vždy nestandardně, ne podle porodnických kánonů, někdy ne podle infekčních kánonů, diferenciální diagnostika vždy probíhá v nějakém zhuštěném časovém horizontu. Zároveň bych chtěl upozornit na to, že v této situaci není vždy nutné převážet takové pacienty z jednoho ústavu do druhého, protože jakýkoli převoz takových pacientů situaci jen zhoršuje. Ale právě neinfekční onemocnění jater vyžadují rozhodnější jednání a úsilí, zejména onemocnění jater ve třetím trimestru těhotenství.