Příčiny a patogeneze galaktosémie

Galaktosemie je dědičný nedostatek enzymů (onemocnění, při kterém enzym nebo enzymy chybí nebo jsou neaktivní), který je způsoben genetickou mutací. Výskyt této patologie je 1 z 50 000 novorozenců.

Při galaktosémii je narušena přeměna galaktózy (mléčného cukru) na glukózu. Galaktóza a meziprodukty metabolismu (metabolity) se tedy hromadí v krvi a tkáních těla, čímž mají toxický účinek na různé orgány: centrální nervový systém, játra, ledviny, slezinu, střeva, oči.

The Science of Laundry: Co opravdu dobře čistí a jak vybrat produkty?

Jak si vybrat dobrý prací prostředek: určete priority a přečtěte si složení.

Příznaky

Příznaky galaktosémie se objevují několik dní po porodu se vstupem mateřského mléka do těla. Dítě začne zvracet, dostane průjem, stále více žloutne a zeslábne. Dítě odmítá kojit. Později se začnou zvětšovat játra a slezina, objevují se mimovolní pohyby očí a vzniká šedý zákal (zakalení rohovky).

V závislosti na závažnosti onemocnění se může závažnost symptomů galaktosémie lišit. Je třeba poznamenat, že galaktosémie se může objevit s jedním izolovaným příznakem nebo v asymptomatické formě. Jak dítě roste, dochází k opožďování psychomotorického vývoje, narušuje se řeč, zaostává váhově i výškově.

tvar

V závislosti na defektu jednoho ze tří hlavních enzymů podílejících se na přeměně galaktózy existují 3 typy galaktosémie:

• Klasická galaktosémie typu I, způsobená deficitem enzymu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT). Tento typ galaktosémie zahrnuje také variantu Duarte, kdy pacienti mají jednu genetickou oblast, která nese specifickou mutaci.
• Deficit enzymu galaktokinázy (GALK) – galaktosémie typu II.
• Deficit enzymu uridin difosfát-galaktóza-4-epimeráza (GALE nebo epimeráza) – galaktosémie typu III.

Existují mírné, střední a těžké formy galaktosémie.

Příčiny

Rozvoj galaktosémie je možný, pokud dítě zdědí oba defektní geny od rodičů, od každého jeden – jedná se o autozomálně recesivní přenosovou cestu.

Mutace se nacházejí v genech kódujících enzymy podílející se na přeměně galaktózy. Vzniká tak dědičný deficit těchto enzymů s rozvojem odpovídajícího klinického obrazu.

Metody diagnostiky

Diagnóza galaktosémie se provádí na základě klinických příznaků, stížností, anamnestických údajů a vyšetření pacienta a je nezbytně potvrzena laboratorními a genetickými metodami. Instrumentální diagnostické metody se používají k identifikaci komplikací a k diferenciální diagnostice s jinými onemocněními s podobným klinickým průběhem.

Galaktosemie je jednou z pěti nemocí zařazených do státního programu neonatálního screeningu. Všem dětem je 3. až 5. den života v porodnici vyšetřena kapilární krev (z patičky) na tato onemocnění. Pokud je výsledek pozitivní, provede se opakovaný test. Diagnózu potvrdí genetik.

Objektivním vyšetřením lze odhalit úbytek hmotnosti, ikterus (zežloutnutí) kůže, hepatosplenomegalii (zvětšení jater a sleziny), krvácivé projevy (drobné modřinky na kůži, sklon ke krvácení a krvácení) a zvětšení objemu břicha (vzhledem k rozvoji ascitu – hromadění tekutiny v dutině břišní). Neurologické příznaky jsou vyjádřeny syndromem deprese – letargie, zhoršené reflexy (méně často – agitovanost).

Diagnostika je zaměřena na stanovení obsahu celkové galaktózy v suché krevní skvrně novorozeneckým screeningem (vyšetření novorozenců), v případě pozitivního výsledku stanovení aktivity enzymu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT) a mutací v genech. Testování DNA se provádí ze vzorku plné krve. Vzorek krve pro testování DNA se odebírá z periferní žíly.

Za diagnosticky významný je považován pokles aktivity enzymu GALT v zaschlých krevních skvrnách < 2,5 U/gHb, v plné krvi – < 1,3 U/gHb.

Konfirmační DNA diagnostika klasické galaktosémie zahrnuje dvě fáze:

• Screening nejčastějších mutací v genu GALT a variantě Duarte;
• Kompletní genová analýza pomocí přímého automatického sekvenování (genetické sekvenování) k identifikaci vzácnějších mutací.

Laboratorní vyšetření odhalí zvýšení obsahu galaktózy v krvi, zvýšení aktivity transamináz (jaterních enzymů ALT, AST) a zvýšení obsahu bilirubinu. Biochemické krevní testy často odhalí hypoglykémii (snížené hladiny glukózy v krvi) a hypoalbuminémii (snížené hladiny albuminu a mohou být zvýšené hladiny aminokyselin – fenylalaninu, tyrosinu a methioninu); Je pozorováno snížení syntézy faktorů srážení krve. Často se zjistí hyperchloremická metabolická acidóza (acidobazická nerovnováha v těle se zvýšenou hladinou chloru), hyperfosfatemie (zvýšená hladina fosfátů v krvi) a generalizovaná hyperaminoacidurie (zvýšené vylučování aminokyselin), což svědčí o problémech s fungováním ledvinových tubulů.

Ultrazvukové vyšetření ledvin se provádí k detekci hepatomegalie (zvětšená játra) a splenomegalie (zvětšená slezina), nefromegalie (zvětšené ledviny) a ascitu. Všichni pacienti potřebují: elektrokardiografii (EKG), oftalmoskopii pomocí štěrbinové lampy k detekci šedého zákalu nebo jiné patologie vizuálního analyzátoru. Pokud je to indikováno, provádí se počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI) mozku k diagnostice poškození centrálního nervového systému.

Doporučuje se, aby všichni pacienti starší 5 let podstoupili rentgenové vyšetření (denzitometrie – test, který měří hustotu kostí) k diagnostice osteoporózy (snížení hustoty kostí).

Pokud má dítě klinické projevy klasické galaktosémie v kombinaci s pozitivním výsledkem novorozeneckého screeningu galaktosemie a normální aktivitou enzymu GALT, provádí se pátrání po mutaci genu GALE kódujícího enzym uridindifosfát-galaktóza-4-epimerázu (GALE) k vyloučení galaktosémie typu III.

Diferenciální diagnostika se provádí pomocí:

• Onemocnění provázená zvýšeným vylučováním cukru (melliturie (vylučování různých cukrů močí), diabetes mellitus, cystinóza (hromadění aminokyseliny cystin v různých tkáních), Fanconiho syndrom (genetické onemocnění vedoucí k nadměrnému vylučování glukózy, bikarbonátů, solí fosforu, kyseliny močové, draslíku a některých aminokyselin močí);
• Onemocnění provázená zvětšenými játry a žloutenkou (hepatitida (zánět jater), toxoplazmóza (parazitární infekce), Crigler-Najjarův syndrom (genetické onemocnění se žloutenkou a poškozením nervového systému), nedostatek enzymu α-antitrypsinu, tyrosinemie (porucha metabolismu aminokyselin tyrosinu vedoucí k poškození jater), typ I, Fanconi-Bickelova choroba s poškozením jater a ledvin typu C, Fanconi-Bickelův syndrom cholesterol v mozku a dalších tkáních), Wilsonova choroba (porucha metabolismu mědi s poškozením vnitřních orgánů), deficit jaterního proteinu – citrin, jaterní hemangioendoteliom – cévní nádor aj.);
• S vrozenými anomáliemi žlučového systému (otevřený portokavální zkrat – komunikace mezi portální žílou a dolní dutou žílou, hypoplazie (nerozvinutí) intrahepatální portální žíly, obstrukce žlučovodu včetně Alagilleova syndromu (absence nebo malý průměr žlučovodů);
• S progresivní intrahepatální cholestázou – nedostatečný tok žluči do duodena (Bylerova choroba – porušení transportu žlučových kyselin);
• S přechodnou (přechodnou) hypergalaktosemií, která je pozorována při pozdním uzavření venózního kanálu a vymizí během 2-3-5 měsíců po jeho uzavření.

Hlavní používané laboratorní testy:

• Krevní galaktóza (plná krev).
• Galaktóza (zaschlé krevní skvrny, novorozenecký screening).
• Stanovení aktivity galaktóza-1-fosfáturidyltransferázy.
• Galaktóza v moči.
• Biochemický krevní test (včetně transamináz, bilirubinu a jeho frakcí, glukózy, fosforu, bílkovin, albuminu).
• Gen GALT, mutace v genu GALT: p.Gln188Arg, p.Lys285Asn, IVS3-2a->c, p.Met142Lys, p.Leu358Pro, p.Asn314Asp.
• GALE genové mutace.

Hlavní používané instrumentální studie:

• Ultrazvuk břišních orgánů (játra, slezina, ledviny).
• EKG.
• ECHO KG.
• Oftalmoskopie.
• Denzitometrie.
• Studie CT/MRI (pro patologii centrálního nervového systému).

Léčba

Léčba galaktosémie je založena na dietě. Děti s galaktosémií jsou registrovány u pediatra, oftalmologa, genetika, neurologa a odborníka na výživu.

Je jim předepsána bezmléčná dieta (pro takové děti byly vyvinuty speciální receptury). Krevní transfuze se provádí podle indikací (hemotransfuze). Léky jsou předepsány ke zlepšení metabolických procesů ve vnitřních orgánech. Provádí se symptomatická terapie, léčba komplikací a korekce řeči logopedem.

Komplikace

Komplikace galaktosémie: jaterní cirhóza (náhrada jaterních buněk vazivem), poškození centrálního nervového systému, sepse (otrava krve v důsledku infekce a celková slabost organismu), poškození oční čočky, šedý zákal, osteomalacie (měknutí kostí). Těžké formy onemocnění vedou k úmrtí v prvních měsících života. Pokud je onemocnění zjištěno včas a je předepsána dieta, lze se vyhnout komplikacím a vážným následkům.

Prevence

Prevence galaktosémie zahrnuje dodržování diety. Při známkách možného onemocnění (onemocnění je u prvního dítěte, u blízkých příbuzných) je nutné absolvovat lékařské genetické poradenství. Prenatální diagnostika zahrnuje kordocentézu (testování krve z pupečníku), biopsii choriových klků (získání vzorku placentární tkáně) v 10.–12. týdnu těhotenství a amniocentézu (testování plodové vody) v 15.–18. týdnu těhotenství.

Prenatální diagnostika galaktosémie se provádí stanovením aktivity galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT) v kultuře amniocytů (buňky fetální membrány), biopsii a kultuře chorionů a také metodami analýzy DNA, které umožňují detekci mutací v genech GALT a GALE.

Jaké otázky byste se měli zeptat svého lékaře?

Je galaktosémie léčitelná?

Jaké testy je třeba během těhotenství podstoupit?

Jaké potraviny by měly být vyloučeny z dětské stravy?

Rady pro pacienty

Osoba s galaktosémií nemůže jíst mnoho potravin. Doživotně je vyloučeno vše, co obsahuje galaktózu – veškeré mléčné výrobky (jakékoli mléko a mléčné výrobky včetně tvarohu, másla, kysané mléčné výrobky), špenát, ořechy, luštěniny, kakao a potraviny živočišného původu – uzeniny, paštiky, vejce, dále pečivo včetně pečiva, cukroví, sladkosti atd.

Přísným dodržováním diety se můžete vyhnout komplikacím obvyklým pro galaktosémii – cirhóza jater, mentální retardace.

Galaktosémie — dědičný nedostatek enzymů charakterizovaný narušením normálního procesu metabolismu sacharidů, jmenovitě metabolismu galaktózy. Mezi příznaky galaktosémie patří nesnášenlivost mateřského mléka a umělé výživy, zvracení, anorexie, podvýživa, žloutenka, cirhóza jater, splenomegalie, edém, šedý zákal a opožděný psychomotorický vývoj. Screening galaktosémie se provádí u všech novorozenců; doplňkové vyšetření zahrnuje stanovení hladiny galaktózy v krvi a moči, zátěžové testy galaktózy a glukózy, genetické vyšetření, ultrazvuk břicha, EEG atd. Základem terapie galaktosémie je bezlaktózová dieta, předepisovaná od prvních dnů života dítěte .

• Příčiny galaktosémie
• Příznaky galaktosémie
• diagnostika
• Léčba galaktosémie
• Prognóza a prevence galaktosémie
• Ceny za ošetření

Přehled

Galaktosemie je dědičná metabolická porucha způsobená nedostatečnou aktivitou enzymů zapojených do metabolismu galaktózy. Neschopnost těla využít galaktózu vede k vážnému poškození trávicího, zrakového a nervového systému dětí ve velmi raném věku. V pediatrii a genetice je galaktosémie klasifikována jako vzácná genetická porucha, která se vyskytuje v jednom případě u 10 000 až 50 000 novorozenců.

Klinický obraz galaktosémie byl poprvé popsán v roce 1908 u dítěte trpícího těžkým vyčerpáním, hepato- a splenomegalií a galaktosurií; Navíc onemocnění zmizelo okamžitě po ukončení krmení mlékem. Později, v roce 1956, vědec Hermann Kelker zjistil, že nemoc je založena na poruše metabolismu galaktózy.

Příčiny galaktosémie

Galaktosemie je vrozená patologie zděděná autozomálně recesivním způsobem, to znamená, že se nemoc projeví pouze tehdy, když dítě zdědí dvě kopie defektního genu od každého z rodičů. Jedinci, kteří jsou heterozygotní pro mutantní gen, jsou přenašeči onemocnění, ale mohou se u nich také vyvinout mírné příznaky galaktosémie.

Přeměna galaktózy na glukózu (Leloirova metabolická dráha) probíhá za účasti tří enzymů: galaktóza-3-fosfát uridyltransferáza (GALT), galaktokináza (GALK) a uridindifosfát galaktóza-1-epimeráza (GALE). Podle deficitu těchto enzymů se rozlišují 4 (klasická varianta), 1 a 2 typy galaktosémie.

Rozdíl mezi třemi typy galaktosémie se neshoduje s pořadím působení enzymů v metabolické dráze Leloir. Galaktóza se do těla dostává s potravou a vzniká také ve střevě při hydrolýze disacharidu laktózy. Metabolická dráha galaktózy začíná její přeměnou enzymem GALK na galaktóza-1-fosfát. Poté se za účasti enzymu GALT galaktóza-1-fosfát přemění na UDP-galaktózu (uridyldifosfogalaktózu). Poté se pomocí GALE metabolit přemění na UDP-glukózu (uridyldifosfoglukózu).

Při nedostatku některého ze jmenovaných enzymů (GALK, GALT nebo GALE) se výrazně zvyšuje koncentrace galaktózy v krvi, v těle se hromadí intermediární metabolity galaktózy, které způsobují toxické poškození různých orgánů: centrálního nervového systému, jater, ledviny, slezina, střeva, oči atd. Metabolická porucha galaktóza je podstatou galaktosémie. Nejběžnějším typem galaktosémie, se kterou se v klinické praxi setkáváme, je klasická (typ 1), způsobená defektem enzymu GALT a poruchou jeho aktivity. Gen kódující syntézu galaktóza-1-fosfáturidyltransferázy se nachází v pericentromerické oblasti chromozomu 2.

Příznaky galaktosémie

Podle závažnosti klinického průběhu se rozlišují těžké, střední a mírné stupně galaktosémie.

První klinické příznaky těžké galaktosémie se objevují velmi brzy, v prvních dnech života dítěte. Brzy po krmení novorozence mateřským mlékem nebo umělou výživou dochází ke zvracení a střevním potížím (vodnatý průjem) a zvyšuje se intoxikace. Dítě se stává letargickým a odmítá kojení nebo krmení z láhve; jeho hypotrofie a kachexie rychle postupují. Dítě může trápit plynatost, střevní kolika a nadýmání.

Při vyšetření dítěte s galaktosémií neonatolog odhalí vyblednutí novorozeneckých reflexů. Při galaktosémii se časně objevuje přetrvávající žloutenka různé závažnosti a hepatomegalie a progreduje jaterní selhání. Do 2-3 měsíců života se objeví splenomegalie, jaterní cirhóza a ascites.

Porušení procesů srážení krve vede ke vzniku krvácení na kůži a sliznicích. Děti začínají brzy zaostávat v psychomotorickém vývoji, ale stupeň intelektového postižení u galaktosémie nedosahuje takové závažnosti jako u fenylketonurie. Do 1-2 měsíců se u dětí s galaktosémií rozvine bilaterální katarakta. Poškození ledvin u galaktosémie je doprovázeno glukosurií, proteinurií a hyperaminoacidurií. V terminální fázi galaktosémie dítě umírá na hluboké vyčerpání, těžké selhání jater a nahromadění sekundárních infekcí.

Při středně těžké galaktosémii je také pozorováno zvracení, žloutenka, anémie, opožděný psychomotorický vývoj, hepatomegalie, katarakta a hypotrofie. Mírnou galaktosémii charakterizuje odmítání kojení, zvracení po požití mléka, opožděný vývoj řeči a opoždění hmotnosti a růstu dítěte. I v mírných případech galaktosémie však produkty metabolismu galaktózy působí toxicky na játra, což vede k chronickému onemocnění jater.

Galaktosemie se může vyskytovat v monosymptomatické formě, kdy se zjistí pouze poškození centrálního nervového systému, šedý zákal nebo dyspeptické poruchy. Je popsána varianta asymptomatické Duarteovy galaktosémie, u které je deficit enzymu detekován pouze biochemickým vyšetřením krve.

Mezi komplikace galaktosémie patří cirhóza jater, sepse, krvácení do sklivce, primární amenorea a syndrom selhání vaječníků. Při galaktosémii vykazuje 50 % předškolních dětí motorickou alálii, charakterizovanou potížemi s organizací a koordinací řečových pohybů, špatnou slovní zásobou, množstvím parafázií a perseverací s neporušeným porozuměním řeči.

diagnostika

Aby se snížilo riziko komplikací při galaktosémii, je nutné identifikovat patologii co nejdříve. Je možná prenatální diagnostika galaktosémie včetně odběru choriových klků, amniocentézy s následným vyšetřením klků a plodové vody. V Rusku jsou podle moderních standardů novorozenci vyšetřováni na následující dědičná onemocnění: fenylketonurie, vrozená hypotyreóza, galaktosémie, adrenogenitální syndrom a cystická fibróza. Novorozenecký screening se provádí 3.–5. den u donošených dětí a 7.–10. den u nedonošených dětí. Za tímto účelem je odebrána kapilární krev, přenesena na filtrační papír a odeslána do genetické laboratoře ve formě vysušených skvrn.

Pokud novorozenecký screening odhalí, že je u dítěte podezření na galaktosémii, provede se opakované definitivní vyšetření. Pokud jsou opakovaně zjištěny vysoké hladiny galaktózy v krvi nebo nízké hladiny testovaného enzymu, je dítěti diagnostikováno galaktosémie. Informace o takovém dítěti jsou hlášeny místnímu pediatrovi a rodina novorozence je pozvána ke genetické konzultaci na lékařské genetické konzultaci. Genetik provede podrobnou analýzu rodokmenu, provede genetické testování k identifikaci mutantního genu a vysvětlí specifika výživy pro dítě s galaktosémií.

Někdy se k diagnostice galaktosémie uchýlí ke stanovení hladiny galaktózy v moči a provádějí zátěžové testy s galaktózou a glukózou. Sledování biochemických krevních parametrů a obecných krevních a močových testů na galaktosémii umožňuje určit stupeň poškození vnitřních orgánů (ledviny, játra atd.).

Děti s galaktosémií vyžadují konzultaci s dětským neurologem, dětským oftalmologem, elektroencefalografii, ultrazvuk břišních orgánů a biomikroskopii oka. V některých případech je indikována jaterní biopsie. Galaktosemii je třeba odlišit od ostatních glykogenóz, diabetes mellitus I. typu, vrozenou biliární atrézii, hepatitidu a hemolytické onemocnění novorozence.

Léčba galaktosémie

Hlavní role v léčbě galaktosémie patří dietoterapii. Zvláštností výživy při galaktosémii je doživotní vyloučení z jídelníčku produktů obsahujících laktózu a galaktózu: jakékoli mléko (ženské, kravské, kozí, kojenecká výživa, nízkolaktózová výživa atd.), veškeré mléčné výrobky, chléb, pečivo, uzeniny, sladkosti, margaríny apod. V případě galaktosémie je zakázána konzumace rostlinných a živočišných produktů obsahujících potenciální zdroje galaktózy – galaktosidy (luštěniny, sója) a nukleoproteiny (ledviny, játra, vejce atd.).

Dětem trpícím galaktosémií jsou poskytovány speciální přípravky na bázi sójového proteinového izolátu, kaseinového hydrolyzátu, syntetických aminokyselin, stejně jako bezlaktózové mléčné přípravky s převahou kaseinu. Od 4 měsíců věku se zavádějí ovocné a bobulovité šťávy; od 4,5 měsíce – ovocné pyré; od 5 měsíců – zeleninové pyré; od 5,5 měsíce – bezmléčná kaše z kukuřičné, pohankové nebo rýžové mouky zředěné specializovanou směsí; od 6 měsíců – doplňkové potraviny na bázi masa na bázi králíka, kuřecího, krůtího, hovězího; od 8 měsíců – ryby. Alternativním zdrojem sacharidů pro pacienty s galaktosémií jsou produkty na bázi fruktózy.

Pro zlepšení metabolických procesů jsou předepsány multivitaminy, kokarboxyláza, ATP a orotát draselný. Lidé s galaktosémií jsou kontraindikováni při užívání alkoholových tinktur a homeopatických přípravků, protože tyto obsahují laktózu. Děti s poruchami řeči potřebují konzultaci s logopedem a cílenou práci na nápravě řečového postižení.

Prognóza a prevence galaktosémie

Léčba galaktosémie, zahájená od prvních dnů života, pomáhá vyhnout se rozvoji cirhózy, šedého zákalu a mentální retardace. Pokud je léčba zahájena v pozdější fázi, kdy jsou již poškozena játra a centrální nervový systém, lze pomocí racionální dietoterapie zpomalit progresi onemocnění. U těžkých forem galaktosémie může nastat smrt. Ambulantní sledování dítěte s galaktosémií provádí dětský lékař, genetik, odborník na výživu, dětský oftalmolog a dětský neurolog. Dětem s galaktosémií je přiděleno postižení.

Vzhledem k dědičné povaze galaktosémie je doporučeno lékařské genetické poradenství pro budoucí rodiče, jejichž rodiny mají příbuzné nebo děti s tímto onemocněním. Těhotné ženy s vysokým rizikem narození dítěte s galaktosémií by měly omezit příjem mléčných výrobků.