Melatonin je přirozený hormon produkovaný epifýzou a má podobnou strukturu jako serotonin. Fyziologicky se sekrece melatoninu zvyšuje brzy po nástupu tmy, maxima dosahuje mezi 2. a 4. hodinou ranní a klesá během druhé poloviny noci. Melatonin je spojen s kontrolou cirkadiánních rytmů a vnímáním cyklu den-noc. Melatonin má hypnotický účinek a zvyšuje ospalost (zvyšuje ospalost).
Předpokládá se, že aktivita melatoninu na MT receptorech je1, MT2 a MT3 určuje jeho hypnotické vlastnosti, protože tyto receptory (hlavně MT1 a MT2) se podílejí na regulaci cirkadiánních rytmů a spánku.
Vzhledem k úloze melatoninu v regulaci spánku a cirkadiánních rytmů, stejně jako k poklesu endogenní produkce melatoninu souvisejícímu s věkem, může jeho použití účinně zlepšit kvalitu spánku, zejména u pacientů starších 55 let s primární insomnií.
Klinická účinnost a bezpečnost
V klinických studiích u pacientů s primární nespavostí vykazoval melatonin v dávce 2 mg každý večer po dobu 3 týdnů ve srovnání s placebem zlepšení latence spánku (hodnoceno objektivními a subjektivními měřeními) a subjektivní kvality spánku a funkční aktivity během dne (regenerační spánek) bez narušení funkce pozornosti (aktivita, psychomotorické reakce) během dne.
V polysomnografické studii s 2týdenním úvodním obdobím (jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná) s následným 3týdenním léčebným obdobím (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní skupina) a 3týdenním vymývacím obdobím spánková latence byla snížena o 9 min ve srovnání se skupinou s placebem. Příjem melatoninu nezměnil strukturu spánku ani neovlivnil délku REM spánku. Při užívání melatoninu v dávce 2 mg nebyly pozorovány žádné změny ve fungování během dne.
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované ambulantní studii s paralelními skupinami s 2týdenním základním obdobím placeba, 3 týdny melatoninu a 2týdenním obdobím vymývání placeba, byl podíl pacientů vykazujících klinicky významné zlepšení v obou kvalita života jak spánku, tak ranní bdělosti byly 47 % ve skupině léčené melatoninem ve srovnání s 27 % ve skupině s placebem. Navíc kvalita spánku a ranní bdělost byly významně zlepšeny s melatoninem ve srovnání s placebem. Spánkové parametry se postupně vrátily na výchozí hodnoty bez recidivy nespavosti, nárůstu nežádoucích účinků nebo zhoršení abstinenčních příznaků.
Ve druhé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, ambulantní studii s paralelními skupinami s 2týdenním placebem a 3 týdny melatoninu byl podíl pacientů, kteří zaznamenali klinicky významné zlepšení kvality spánku i ranní bdělosti, 26 % ve skupině léčené melatoninem ve srovnání s 15 % ve skupině s placebem. Podávání melatoninu snížilo samouváděnou spánkovou latenci o 24,3 minut ve srovnání s 12,9 minutami ve skupině s placebem. Kromě toho se kvalita spánku, počet probuzení a ranní bdělost, jak hodnotí pacienti, významně zlepšily s melatoninem ve srovnání s placebem. Kvalita života byla významně zlepšena s 2 mg melatoninu ve srovnání s placebem.
Další randomizovaná klinická studie (n=600) porovnávala účinky melatoninu a placeba po dobu 6 měsíců. Pacienti byli znovu randomizováni po 3 týdnech. Studie prokázala snížení spánkové latence, zlepšení kvality spánku a ranní bdělosti bez abstinenčních příznaků nebo recidivy nespavosti. Studie zjistila, že účinek pozorovaný po 3 týdnech byl zachován po 3 měsících, ale selhala v primární analýze provedené po 6 měsících. Po 3 měsících melatoninová skupina vykázala nárůst počtu respondentů přibližně o 10 %.
Děti. Melatonin s prodlouženým uvolňováním u dětí (n=125) v dávkách 2, 5 nebo 10 mg s 2týdenním výchozím obdobím pro placebo a randomizovaným, dvojitě zaslepeným, placebem kontrolovaným obdobím léčby v paralelních skupinách v délce 13 týdnů zlepšení celkové doby spánku po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby; Účastníci spali déle při léčbě melatoninem (508 minut) ve srovnání s placebem (488 minut).
Snížení spánkové latence bylo také pozorováno při léčbě melatoninem (61 minut) ve srovnání s placebem (77 minut) po 13 týdnech dvojitě zaslepené léčby, aniž by došlo k navození časného probuzení.
Kromě toho došlo k menšímu počtu předčasných odchodů ve skupině léčené melatoninem (9 pacientů, 15 %) ve srovnání se skupinou s placebem (21 pacientů, 32,3 %). Nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny u 85 % pacientů ve skupině léčené melatoninem a 77 % ve skupině s placebem. Poruchy nervového systému byly hlášeny u 42 % pacientů ve skupině léčené melatoninem ve srovnání s 23 % ve skupině s placebem, zejména ve formě ospalosti a bolesti hlavy.
Předklinické údaje o bezpečnosti
Předklinické studie na základě rutinních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky v předklinických studiích byly pozorovány pouze při expozicích výrazně nad maximální expozicí u člověka, což naznačuje, že tato zjištění mají pro klinické použití malý význam.
Studie karcinogenity na potkanech neodhalila žádné účinky, které by byly významné pro člověka.
Ve studiích reprodukční toxicity nevedlo perorální podávání melatoninu březím samičkám myší, potkanů nebo králíků k nežádoucím účinkům na potomstvo, jak bylo hodnoceno podle životaschopnosti plodu, přítomnosti/nepřítomnosti kosterních a viscerálních abnormalit, poměru pohlaví, porodní hmotnosti a následný fyzický, funkční a sexuální vývoj. Malý účinek na postnatální růst a životaschopnost byl zjištěn u potkanů pouze tehdy, když byl melatonin podáván ve velmi vysokých dávkách, ekvivalentních přibližně 2000 mg/den u lidí.
Farmakokinetika
Absorpce melatoninu po perorálním podání je u dospělých úplná, ale u starších osob může být snížena na 50 %. Farmakokinetika melatoninu v rozmezí dávek 2–8 mg je lineární.
Biologická dostupnost je přibližně 15 %. Je zaznamenán významný efekt prvního průchodu játry, přičemž metabolismus prvního průchodu se odhaduje na 85 %. Tmax je 3 hodiny při užívání melatoninu s jídlem. Příjem potravy ovlivňuje rychlost vstřebávání melatoninu a Cmax po perorálním podání melatoninu v dávce 2 mg. Současný příjem potravy zpomalil absorpci melatoninu, což mělo za následek prodloužení Tmax (3 oproti 0,75 h) a pokles Cmax v krevní plazmě (1020 oproti 1176 pg/ml).
In vitro Vazba melatoninu na plazmatické proteiny je přibližně 60 %. Melatonin se váže primárně na albumin, alfa1– kyselý glykoprotein a HDL.
Biotransformace
Dostupné experimentální údaje naznačují, že metabolismus melatoninu zahrnuje izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 a možná i CYP2C19 systému cytochromu P450. Hlavním metabolitem melatoninu je 6-sulfatoxymelatonin, který je neaktivní. Místem biotransformace jsou játra. Eliminace metabolitu je dokončena do 12 hodin po užití melatoninu.
Finále T1/2 je 3,5–4 hodiny Eliminace probíhá renální exkrecí metabolitů, 89 % ve formě sulfátovaných a glukuronidovaných konjugátů 6-hydroxymelatoninu a 2 % ve formě nezměněného melatoninu.
Speciální skupiny pacientů
Paul. Ženy mají 3-4násobné zvýšení C ve srovnání s muži.max . Byla také pozorována pětinásobná interindividuální variabilita C.max v rámci jednoho pohlaví. Navzdory rozdílům v plazmatických koncentracích melatoninu však nebyly zjištěny žádné farmakodynamické rozdíly mezi muži a ženami.
Starší věk. Je známo, že s věkem se metabolismus melatoninu zpomaluje. Když byl melatonin podáván v různých dávkách starším pacientům, byly pozorovány vyšší hodnoty AUC a C.max ve srovnání s mladšími pacienty, což odráží snížený metabolismus melatoninu u starších pacientů. C úrovněmax u dospělých pacientů (18–45 let) jsou přibližně 500 pg/ml ve srovnání s 1200 pg/ml u starších pacientů (55–69 let), AUC u dospělých pacientů je přibližně 3000 pg h/ml ve srovnání s 5000 pg ·h/ml u starších pacientů.
Selhání ledvin. Výsledky studií naznačují absenci akumulace po opakovaném podávání melatoninu. Tyto výsledky jsou v souladu s krátkým T1/2 melatonin z lidského těla.
Koncentrace melatoninu v krevní plazmě pacientů s odběrem krve ve 23:00 (2 hodiny po užití melatoninu) po denním podávání po 1 a 3 týdny byla (411,4±56,5) a (432±83,2) pg/ml, v tomto pořadí, a byla podobná jako u zdravých dobrovolníků po jednorázové dávce 2 mg melatoninu.
Selhání jater. Játra jsou hlavním orgánem metabolismu melatoninu, proto jaterní selhání vede ke zvýšení koncentrace endogenního melatoninu.
Koncentrace melatoninu v krevní plazmě pacientů s jaterní cirhózou se významně zvýšila během dne (světelné hodiny). U těchto pacientů byl pozorován významný pokles celkové exkrece 6-sulfatoxymelatoninu ve srovnání s kontrolní skupinou.
Indikace pro použití
Krátkodobá léčba primární insomnie charakterizované špatnou kvalitou spánku u pacientů ve věku 55 let a starších (jako monoterapie).