Těžká kongenitální neutropenie (SCN) je vzácná genetická porucha charakterizovaná významným poklesem hladiny neutrofilů v krvi, což dramaticky zvyšuje riziko bakteriálních infekcí u pacientů. Neutrofily, které jsou hlavní složkou imunitního systému, hrají klíčovou roli v ochraně těla před infekcemi. Při výrazném poklesu jejich počtu, zejména pod 500 buněk na mikrolitr krve, se pacienti stávají zranitelnými vůči infekčním onemocněním, jako je zápal plic, sepse a další, což často činí průběh onemocnění značně těžkým a nepříznivým. Onemocnění se může projevit již v kojeneckém věku a významně ovlivňuje budoucí kvalitu života pacientů.
Historie onemocnění a zajímavá historická fakta
Historie studie těžké kongenitální neutropenie trvá více než 50 let. První případy byly popsány v 1960. letech minulého století, kdy si vědci začali všímat souvislosti mezi vrozenou neutropenií a zvýšenou náchylností k infekcím u novorozenců. Nejznámější případ byl popsán v roce 1968 Rosalií Rosenblumovou, která zdokumentovala případy těžké neutropenie u dětí, které neměly žádné zjevné příznaky imunodeficience. Od té doby bylo identifikováno několik typů onemocnění, včetně Kostmannova syndromu, který je jedním z nejznámějších. V posledních desetiletích došlo k výraznému pokroku v diagnostice a léčbě neutropenie, který významně zlepšil prognózu pacientů.
Epidemiologie
Těžká vrozená neutropenie se vyskytuje s incidencí 1 z 200 000 živě narozených dětí, i když stávající údaje se mohou lišit podle regionu a populace. Onemocnění může být častější u určitých etnických skupin. Například u některých populací židovského původu může frekvence dosáhnout 1 z 10 000 kvůli vysokému počtu příbuzenských sňatků. Navíc u dětí, o kterých je známo, že mají příbuzné s touto patologií, se výrazně zvyšuje pravděpodobnost vzniku onemocnění.
Genetická predispozice k tomuto onemocnění
Těžká vrozená neutropenie je obvykle způsobena mutacemi v genech odpovědných za zrání a funkční aktivitu neutrofilů. Mezi nejčastější mutované geny patří:
- ELANE (aktivní při syntéze neutrofilní elastázy),
- CSF3R (receptor růstového faktoru kolonií granulocytů),
- SRP54 (podílí se na transportu proteinů),
- ABCB6 (zodpovědný za transport látek přes buněčné membrány).
Tyto mutace vedou k poruše dozrávání neutrofilů v kostní dřeni a jejich nedostatečnému počtu v periferní krvi, což je příčinou klinických projevů.
Rizikové faktory pro rozvoj tohoto onemocnění
Riziko rozvoje těžké vrozené neutropenie může být způsobeno řadou faktorů, včetně:
- genetická predispozice (dědičné faktory),
- Environmentální faktory, jako je vystavení určitým chemikáliím, včetně benzenu, a určitým lékům během těhotenství,
- Průvodní onemocnění rodičů ovlivňující imunitní systém,
- Anamnéza trombocytopatie nebo jiných krevních poruch v rodině.
Pochopení těchto faktorů tedy může pomoci při prognóze a včasné detekci onemocnění.
Diagnóza tohoto onemocnění
Diagnostika těžké vrozené neutropenie obvykle zahrnuje následující kroky:
- Hodnocení klinických příznaků. Mezi hlavní příznaky mohou patřit časté infekce, horečka, rozvoj zánětu dásní a vředy v ústech.
- Laboratorní výzkum. Měl by být proveden kompletní krevní obraz, který ukáže hladinu neutrofilů pod 500 buněk na mikrolitr.
- Radiologická vyšetření. V některých případech mohou být vyžadovány testy k detekci infekčních lézí plic nebo jiných orgánů.
- Mezi další diagnostiky patří vlnová cytometrie k určení buněčného fenotypu.
- Diferenciálně diagnosticky je nutné vyloučit získané formy neutropenie a další onemocnění jako je leukémie a myelodysplazie.
Tyto kroky umožňují lékařům stanovit přesnou diagnózu a zahájit vhodnou léčbu.
Léčba
Léčba těžké vrozené neutropenie může být vícestupňová a zahrnuje:
- Obecná léčba. Zahrnuje podpůrná opatření, jako je prevence infekcí prostřednictvím očkování a přísná kontrola infekcí.
- Farmakologická léčba. Faktory stimulující kolonie, jako je filgrastim, se používají ke stimulaci produkce neutrofilů.
- Chirurgická léčba. V některých případech lze zvážit transplantaci kostní dřeně, zejména u těžce nemocných pacientů s přetrvávajícími infekcemi.
- Další léčba může zahrnovat použití antibiotik, pokud se objeví bakteriální infekce.
Účinná léčba může výrazně zlepšit kvalitu života a prognózu pacientů.
Seznam léků používaných k léčbě tohoto onemocnění
Hlavní léky pro léčbu těžké vrozené neutropenie jsou:
- Filgrastim (Neupogen),
- Pegfilgrastim (Neulasta),
- faktor stimulující kolonie granulocytů;
- Širokospektrá antibiotika pro léčbu infekcí.
Tyto léky pomáhají udržovat hladinu neutrofilů a předcházet infekcím.
Monitorování onemocnění
Sledování pacientů s těžkou kongenitální neutropenií zahrnuje:
- pravidelné sledování hladiny neutrofilů v krvi,
- Vyšetřování pacientů na infekce,
- Prognóza: Při adekvátním lékařském zásahu může být prognóza dobrá, i když bylo identifikováno riziko recidivy.
- Komplikacemi mohou být opakované infekce a potřeba agresivnější léčby (např. transplantace).
Tyto intervence jsou zásadní pro kontrolu onemocnění a zlepšení výsledku.
Vlastnosti onemocnění související s věkem
Těžká vrozená neutropenie se může projevit v různých fázích života:
- U novorozenců: příznaky se často objevují v prvních měsících života, obvykle ve formě opakujících se infekcí;
- U dětí: do 5 let může být onemocnění závažnější a často vyžaduje aktivní zásah;
- U dospělých: klinické projevy se mohou lišit; Mnoho pacientů může „přerůst“ z těžké formy, ale zůstávají pod dohledem.
Průběh onemocnění se tedy může lišit v závislosti na věku pacienta, což vyžaduje odpovídající přístup k léčbě a sledování.
Otázky a odpovědi
- Jaké jsou hlavní příčiny těžké vrozené neutropenie? Hlavními příčinami jsou genetické mutace spojené s produkcí a funkčností neutrofilů.
- Jak se projevují příznaky tohoto onemocnění? Příznaky mohou zahrnovat časté infekce, záněty, horečku a další projevy, které vyžadují laboratorní potvrzení nízké hladiny neutrofilů.
- Jaká léčba se doporučuje u pacientů s těžkou kongenitální neutropenií? Léčba může zahrnovat faktory stimulující kolonie a terapii k boji proti infekcím a v některých případech transplantaci kostní dřeně.
- Jaká je prognóza pro pacienty s těžkou kongenitální neutropenií? Při adekvátním lékařském zásahu může být prognóza příznivá, ale jsou možné relapsy a komplikace.
- Je potřeba pravidelně sledovat zdravotní stav pacientů? Ano, pravidelné sledování hladiny neutrofilů a zdravotního stavu je nutné k prevenci infekčních komplikací.
Vrozená neutropenie je skupina geneticky podmíněných onemocnění, která se vyznačují poklesem hladiny neutrofilních leukocytů pod 1500/μl a u dětí do 1 roku – pod 1000/μl. Klinicky se to projevuje částečnými bakteriálními infekcemi a opožděným psychofyzickým vývojem. Nejčastějším příznakem vrozené neutropenie je častý zánět dásní a stomatitida. Diagnóza je stanovena na základě anamnézy, údajů z vyšetření, obecného krevního testu a myelogramu. Taktika léčby závisí na formě patologie. Ke stimulaci syntézy neutrofilních granulocytů se používá faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF).
- Příčiny vrozené neutropenie
- Klasifikace
- Příznaky vrozené neutropenie
- diagnostika
- Léčba vrozené neutropenie
- Prognóza a prevence
- Ceny za ošetření
Přehled
Vrozené neutropenie jsou skupinou dědičných patologií, které se přenášejí autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním způsobem a projevují se snížením počtu neutrofilů v periferní krvi. Všechny nemoci zařazené do této skupiny byly popsány ve 20. století:
- Kostmannův syndrom – v roce 1956;
- familiární benigní neutropenie – v roce 1939;
- cyklická neutropenie – v roce 1910;
- Syndrom “líných bílých krvinek” – v roce 1964.
Tyto patologie jsou vzácné. Prevalence se pohybuje v rozmezí 1-2:100000 1 až 1 případ na 97 milion kojenců. Vrozená neutropenie postihuje stejně často chlapce i dívky. Prognóza závisí na formě onemocnění u Kostmannova syndromu dosahuje úmrtnost 100–XNUMX %, zatímco u familiární benigní neutropenie bývá výsledek příznivý.
Příčiny vrozené neutropenie
Vrozené neutropenie jsou geneticky podmíněná onemocnění, která se dědí autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním způsobem. Kostmannův syndrom je způsoben mutací v genu ELA2 lokalizovaném na 19p13.3. Tento gen kóduje enzym, neutrofilní elastázu. Jeho přesná role není známa, ale s největší pravděpodobností, když je defektní, je proces apoptózy spuštěn v neutrofilech ještě v kostní dřeni.
Méně často může být tato patologie způsobena defekty v genech GFII a 6-CSFR, které kódují faktor aktivující neutrofilní elastázu a receptory pro faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů. Cyklická kongenitální neutropenie se také vyvíjí na pozadí mutace ELA2, avšak apoptóza v této formě není tak intenzivní, což zajišťuje méně výrazný deficit neutrofilů. Tyto dvě formy vrozené neutropenie se dědí autozomálně recesivním způsobem.
Syndrom „líných leukocytů“ se vyskytuje na pozadí narušení procesu granulocytů vystupujících z kostní dřeně do systémového oběhu. Patogeneze této formy kongenitální neutropenie je založena na mutaci proteinu kódujícího buněčnou membránu neutrofilů a také na jejich zrychlené apoptóze. Při familiární benigní neutropenii u dětí je narušen proces diferenciace granulocytů v kostní dřeni – neutrofily zůstávají ve stádiu metamyelocytů. Existuje také řada vrozených syndromů, jejichž jedním z projevů je pokles počtu neutrofilních leukocytů. Patří sem hyper-IgM syndrom, retikulární dysgeneze, Chediak-Higashi syndrom, Shwachman-Diamondův syndrom, Barthův syndrom atd.
Klasifikace
V pediatrii se neutropenie dělí na vrozenou a získanou formu. Mezi vrozené patří:
- Kostmanův syndrom. Onemocnění je založeno na časné apoptóze a nepřítomnosti zralých forem neutrofilních leukocytů v periferní krvi. V kostní dřeni jsou detekovány proliferující buňky vedoucí k myelocytům. Vyznačuje se závažným klinickým obrazem již v prvních měsících života.
- Cyklická neutropenie. Tato forma vrozené neutropenie se projevuje nedostatečnou granulocytopoézou, která má repetitivní charakter. Klinické příznaky se objevují současně s epizodami agranulocytózy.
- Familiární benigní neutropenie. Tato forma vrozené neutropenie je založena na poruše zrání neutrofilních granulocytů. Klinicky se projevuje zřídka. Nevyžaduje specifickou léčbu.
- Syndrom líných bílých krvinek. Podstatou onemocnění je porušení chemotaxe neutrofilů. Projevuje se jako častá zánětlivá onemocnění již od kojeneckého věku.
Příznaky vrozené neutropenie
Klinické obrazy různých forem vrozené neutropenie mají společné aspekty i určité rozdíly. U všech typů se často vyskytují zánětlivá onemocnění orgánů, které jsou v těsném kontaktu s vnějším prostředím a jsou nejcitlivější na oslabený imunitní systém. Patří sem kůže, sliznice dutiny ústní, tracheobronchiální strom, plíce, vnější a střední ucho. Téměř vždy jsou také přítomny astenovegetativní a intoxikační syndromy. Věk, ve kterém se vrozená neutropenie projevuje, a frekvence a závažnost exacerbací se však mohou výrazně lišit.
Kostmanův syndrom se vyznačuje závažnými příznaky již v prvních měsících života dítěte. Primárními příznaky jsou horečka neznámé etiologie, častá bakteriální onemocnění kůže a podkožního tuku (vředy, celulitida). U takových dětí se pupeční rány hojí pomalu a omfalitida je obtížně léčitelná. Může dojít k opoždění duševního a fyzického vývoje. Postupně se rozvíjí hepatosplenomegalie a lymfadenopatie. Charakteristickým znakem vrozené neutropenie je poškození sliznice úst a dásní (gingivitida a stomatitida). U Kostmanova syndromu jsou také pozorovány recidivující pneumonie, plicní abscesy, cystitida, otitida, uretritida, pyelonefritida, gastroduodenitida, paraproktitida, peritonitida atd. Všechny tyto patologie jsou náchylné k generalizaci, která bez včasné léčby vede k rozvoji sepse a smrt.
Cyklická neutropenie se objevuje před dosažením věku 1 roku. Vyznačuje se také poškozením kůže, vnějšího ucha, sliznic úst a dásní. Typickým znakem této formy vrozené neutropenie je četnost recidiv. Exacerbace se mohou objevit každých 14-49 dní, často každé 3 týdny. V těžkých případech, zejména při infekci anaerobní mikroflórou, se vyvinou závažné komplikace ve formě peritonitidy a sepse, ale jejich pravděpodobnost je mnohem menší než u Kostmanova syndromu. S věkem frekvence a závažnost relapsů klesá.
Familiární benigní neutropenie se projevuje mezi 2-3 měsícem a 1 rokem. V klinickém obrazu této vrozené neutropenie dominuje vzácná gingivitida a stomatitida, furunkulóza. Otitis a plicní léze jsou ještě méně časté. Uvedené nemoci se zpravidla vyskytují v mírné formě, celkový stav dítěte je málo ovlivněn. Klinický obraz syndromu „líných leukocytů“ je pozorován již v prvních měsících života. Nejčastěji jsou pacienti diagnostikováni s bakteriálními lézemi horních cest dýchacích (laryngitida, faryngitida, tracheitida), pneumonie, gingivitida a stomatitida.
diagnostika
Diagnostika kongenitální neutropenie je založena na sběru anamnestických údajů, fyzikálním vyšetření, výsledcích laboratorních a instrumentálních studií. Z anamnézy musí pediatr nebo neonatolog určit přítomnost podobných dědičných onemocnění u rodičů nebo jiných příbuzných. Fyzikální vyšetření může odhalit mírné opoždění vývoje, lymfadenopatii a hepatosplenomegalii. S rozvojem bakteriálních komplikací budou detekovány další specifické změny.
Základem pro diagnostiku vrozené neutropenie je kompletní krevní obraz a myelogram. CBC určuje pokles hladiny leukocytů pod 4,5×109/l a neutrofilních granulocytů – na 1000/μl a méně u kojenců a na 1500/μl a méně u dětí starších 1 roku. Vrozená neutropenie je téměř vždy doprovázena monocytózou a eozinofilií. V závislosti na formě se hladina neutrofilů může lišit, stejně jako změny v kostní dřeni během punkce. V myelogramu s Kostmanovým syndromem jsou detekovány pouze prekurzorové buňky neutrofilů – myeloblasty, promyelocyty, myelocyty.
Cyklická neutropenie se také projevuje absencí zralých forem, ale leukocytóza může být detekována opakovanými testy. Myelogram u familiární benigní neutropenie je charakterizován velkým počtem metamyelocytů a nedostatkem zralých neutrofilů. Syndrom „líných leukocytů“ se projevuje nadměrnou saturací kostní dřeně buňkami všech stádií diferenciace, včetně zralých. Další změny v laboratorních nebo instrumentálních testech jsou v souladu s komplikacemi kongenitální neutropenie. V případě potřeby se provádí genová diagnostika.
Léčba vrozené neutropenie
Léčba vrozené neutropenie závisí na formě patologie. Základem terapie je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Tento hormonální lék stimuluje syntézu a diferenciaci neutrofilních granulocytů v kostní dřeni. U Kostmanova syndromu a při absenci genové mutace se G-CSF používá doživotně. Také u této formy vrozené neutropenie lze provést transplantaci kostní dřeně. U cyklické neutropenie je G-CSF předepsán 2-3 dny před rozvojem agranulocytózy. Benigní familiární neutropenie a syndrom líných leukocytů obecně nevyžadují použití G-CSF s výjimkou závažných forem.
S rozvojem bakteriálních komplikací na pozadí vrozené neutropenie se provádí masivní antibakteriální terapie. Zpravidla se předepisují širokospektrá antibiotika – cefalosporiny třetí a čtvrté generace, makrolidy. V závažných případech lze použít intravenózní imunoglobuliny. V případě potřeby se provádí detoxikační terapie a podle indikací se používají symptomatické léky.
Prognóza a prevence
Prognóza různých forem vrozené neutropenie se liší. U Kostmanova syndromu většina dětí umírá na závažné bakteriální komplikace rezistentní na léčbu během prvních měsíců života. Cyklická neutropenie a syndrom „líných leukocytů“ mají příznivější prognózu – smrt je možná pouze v těžkých případech a při absenci včasné diagnózy. Familiární benigní neutropenie ve většině případů nevede ke smrti dítěte – s věkem se počet neutrofilů zvyšuje a imunita se stabilizuje.
Specifická prevence kongenitální neutropenie neexistuje. Mezi nespecifická preventivní opatření patří posouzení rizika vzniku genetických mutací u dítěte ještě před narozením prostřednictvím lékařského genetického poradenství. Toto vyšetření může absolvovat genetik ve specializovaných centrech. Již těhotné ženy podstupují kordocentézu, amniocentézu, placento- nebo choriocentézu s následnou karyotypizací. Aby se zabránilo spontánním mutacím, které mohou být provázeny i vrozenou neutropenií, měl by být v těhotenství zcela eliminován vliv všech teratogenních faktorů na plod. Patří sem alkohol, drogy, tabákové výrobky, chemikálie, ionizující záření, některé léky atd.