Účel výzkumu: Hodnocení morfologických znaků jater, renálního tubulárního epitelu a myokardu, biochemický podklad u Reyeova syndromu. Principy léčby.
Úkoly: Studovat mechanismy rozvoje Reyeova syndromu z biochemického hlediska. Naučte se principy léčby.
Reyeův syndrom je akutní neurologické onemocnění, které se vyskytuje u dětí s virovými infekcemi (například chřipka, parainfluenza, plané neštovice atd.), při jejichž léčbě se používal aspirin nebo jiné deriváty kyseliny salicylové.
Tato encefalopatie se stala vzácnou a je spojena s patologickými rysy charakterizovanými tukovou degenerací vnitřních orgánů (mikrovezikulární steatóza) a mitochondriálními abnormalitami a biochemickými rysy odpovídajícími poruše mitochondriálního metabolismu.
Etiologie Reyeova syndromu je nejasná, ačkoli stav je obvykle spojen s virovou infekcí. Nepovažuje se za nakažlivé. Užívání kyseliny acetylsalicylové (aspirinu) během virového onemocnění nebo po něm výrazně zvyšuje riziko rozvoje Reyeova syndromu.
Reyeův syndrom je spojen s mnoha virovými infekcemi, zejména chřipkou a planými neštovicemi u dětí. Klasicky se projevuje jako změna duševního stavu, ke které dochází několik dní po respiračním onemocnění. Projevy se pohybují od letargie po delirium, zmatenost, záchvaty a zástavu dechu. Reyeův syndrom se vyskytuje téměř výhradně u dětí, kterým byl podáván aspirin k léčbě horečnatých onemocnění způsobených chřipkou a jinými viry, a v této situaci je důležité použít další antipyretika, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (např. ibuprofen). Na konci 1980. let Hall a Gauthier provedli studii navrženou ke kontrole zkreslení a odstranění metodologických problémů z předchozích studií. Zjistili také souvislost mezi Reyeovým syndromem a užíváním aspirinu: 88 % případů ve srovnání se 17 % kontrol, které dostávaly aspirin během počátečního horečnatého onemocnění. Právě tyto studie vedly k přijetí opatření proti užívání salicylátů u dětí.
Recidivující Reyeův syndrom se vyskytuje u dětí s genetickými defekty oxidace mastných kyselin, jako je deficit karnitinpalmitoyltransferáz I a II, karnitin acylkarnitin translokáza, acyl-koenzym dehydrogenáza A se středně dlouhým a dlouhým řetězcem, mnohočetná acylkoenzym dehydrogenáza A s dlouhým řetězcem a hydroxyl-koenzym L-3hydrogenáza proteinu s dlouhým řetězcem. Uvedené enzymopatie se projevují recidivujícími hypoglykémiemi a hyperketotickou encefalopatií. Dědí se autozomálně recesivním způsobem. Mezi další potenciální vrozené poruchy metabolismu spojené s Reye syndromem patří poruchy močovinového cyklu (ornitintranskarbamyláza, karbamylornitintransferáza I) a některé organické acidurie (glutarová acidurie typu I), defekty dýchacího řetězce a poruchy metabolismu sacharidů (nesnášenlivost fruktózy).
U dětí s vrozenými poruchami metabolismu, včetně poruch mitochondriálního metabolismu, poruch cyklu močoviny, poruch oxidace mastných kyselin a dalších intracelulárních metabolických poruch, byla dokumentována řada případů akutní encefalopatie s „Reye-like“ rysy. U velkého počtu dětí vystavených toxinům, jako je aflatoxin B1 a hypoglycin A, se vyvinula akutní encefalopatie a hepatopatie identické s Reyeovým syndromem.
Zastavme se u charakteristiky patogeneze.
U Reyeova syndromu jsou přítomny dva charakteristické jevy: Poškození mitochondriálních struktur s pleomorfismem, dezorganizace matrix, proliferace hladkého endoplazmatického retikula a zvětšení peroxisomů; Aktivita mitochondriálních enzymů je značně snížena, ale cytoplazmatické enzymy ovlivněny nejsou. Změny se nejprve objevují v jednotlivých jaterních buňkách, ale mohou se rozšířit na všechny hepatocyty. Obnova může být dokončena během 5-7 dnů. Ačkoli byly tyto změny nejpatrnější v jaterních buňkách, podobné účinky byly pozorovány v mozkových neuronech a kosterním svalstvu. Zdá se, že existuje blok v beta-oxidaci mastných kyselin (inhibice oxidace substrátů vázaných na NAB). Aspirin selektivně inhibuje mitochondriální oxidaci mastných kyselin se středním a dlouhým řetězcem in vitro.
Na základě klinických pozorování a studií na zvířecích modelech bylo prokázáno zapojení různých mitochondriálních enzymů do patogeneze Reyeova syndromu.
Experiment na kultivaci fibroblastů prokázal schopnost produktů rozkladu ASA – hydroxyhippurátu, gentisátu – inhibovat proces β-oxidace mastných kyselin s dlouhým řetězcem jak v buňkách pacientů s Reyeovým syndromem, tak v kontrolní kultuře.
Navíc buňky od pacientů s Reyeovým syndromem jsou na takové vlivy citlivější. Inhibice oxidativní fosforylace a β-oxidace mastných kyselin s dlouhým řetězcem vede k jejich akumulaci v jaterní tkáni a vzniku mikrovezikulární steatózy. Spolu s narušením β-oxidace mastných kyselin vede pokles hladiny volného acetyl-CoA k narušení aktivity pyruvátkarboxylázy, která se klinicky projevuje hypoglykémií. U pacientů s Reyeovým syndromem lze v cyklu trikarboxylových kyselin pozorovat snížení aktivity malátdehydrogenázy a sukcinátdehydrogenázy a snížení cytochromoxidázy dýchacího řetězce.
Poruchy ornitinového cyklu syntézy močoviny jsou založeny na dvou možných mechanismech: 1) blokáda ve stadiu ornitinkarbamoyltransferázy způsobená snížením nebo absencí enzymatické aktivity, která je pozorována u „dědičného“ typu Reyeova syndromu; 2) selektivní poškození membrán a enzymů mitochondrií zapojených do metabolismu amoniaku, které je charakteristické pro „získaný“ typ tohoto syndromu. Například bylo zjištěno, že viry chřipky a další akutní respirační virové infekce snižují aktivitu karbamoylfosfátsyntetázy I.
Poruchy v cyklu syntézy močoviny vedou ke zvýšení koncentrace amoniaku (hyperamonémie), glutaminu a alaninu v krvi, doprovázené výskytem následujících příznaků: nevolnost, opakované zvracení, závratě, křeče, ztráta vědomí, edém mozku.
Syntéza pyrimidinových nukleotidů. Při poruše aktivity ornitinkarbamoyltransferázy nejsou mitochondrie schopny zužitkovat karbamoylfosfát, dostává se do cytosolu, kde je využíván jako substrát pro syntézu pyrimidinových nukleotidů (díky aktivaci karbamoylfosfátsyntetázy II), což vede k akumulaci orotátu, uridinu a jejich vylučování močí a uracilu. Vzniká sekundární orotická aciurie.
Klasický Reyeův syndrom se manifestuje v průměru 3 dny po virové infekci, i když toto období se může lišit od 12 hodin do 21 dnů. U planých neštovic nastává nástup syndromu 4.–5. den vyrážky. Zvracení je povinným příznakem. Zpravidla má mnohonásobný charakter. Během 24-48 hodin po začátku zvracení jsou zaznamenány změny v chování dítěte, od podrážděnosti a neobvyklého rozrušení až po letargii a ospalost. Dítě přestává mluvit, nechce jíst ani pít a kontakt s ním je obtížný. Poměrně rychle se pacient zorientuje v okolním prostředí a čase a dochází k deliriu. Tyto stavy jsou doprovázeny hyperventilací. Poté dítě upadne do kómatu, které je nejprve přerušované a netrvá déle než 3 hodiny a poté může trvat 1-4 dny až několik týdnů. V konečné fázi syndromu dochází k zástavě dechu.
Atypický Reyeův syndrom má podobné klinické rysy, ale obvykle debutuje v prvních 5 letech života. Často se vyvíjí na pozadí vrozených metabolických poruch. Obecně se Reyeův syndrom jakéhokoli typu vyznačuje rychlou progresí a bez intenzivní léčby vede ke smrti. V některých případech může dojít k mírnému průběhu a spontánnímu zastavení progrese symptomů.
Léčba Reyeova syndromu:
V první fázi je léčba zaměřena na snížení mozkového edému za tímto účelem se podává 10-15% roztok albuminu, hypertonický roztok chloridu vápenatého, síran hořečnatý, mannitol a glukokortikoidy.
Ve druhé fázi se k odstranění hypoglykémie používají 10-15% roztoky glukózy.
Třetí etapa zahrnuje detoxikaci, korekci vodně-elektrolytových a metabolických poruch.
Ve čtvrté fázi se široce používají hepatoprotektory (legalon, lohein, essentiale, eplyr, maskar)
Kromě léčby se provádí adjuvantní terapie (L-karnitin, vitamín E, kyselina askorbová, thiamin)
Dále je možné provádět hemosorpci, hemodialýzu, peritoneální dialýzu a v těžkých případech transplantaci jater.
Rádi bychom poděkovali za pomoc při přípravě:
PhD Pavlová M.M., doc. Buchneva N.V.
Text vědeckého článku o oboru ” Klinické lékařství “, Ruinina E.A., Gustov A.V., Smirnov A.A., Loganova A.G.
John E. Bennett, MD, v Mandell, Douglas a Bennett, Principles and Practice of Infectious Diseases, 2020
Robert M. Kliegman MD, v Nelson učebnici pediatrie, 2020
J. K . Aronson MA, v Mailerově knize „Side Effects of Drugs“, 2016