Webové stránky vydavatelství “Media Sfera”
obsahuje materiály určené výhradně pro zdravotnické pracovníky. Zavřením této zprávy potvrzujete, že jste registrovaný lékař nebo student zdravotnického vzdělávacího zařízení.
- (bezplatné číslo pro dotazy na předplatné)
Po-Pá od 10 do 18 hodin
- Nakladatelství Media Sphere
PO Box 54, Moskva, Rusko, 127238 - [email protected]
- vkontakte
- Telegram
- Nakladatelství
- “Mediální sféra”
Výsledky vyhledávání: 0
Oddělení cévní chirurgie, Chirurgický ústav pojmenovaný po A.V. Višněvskij, Moskva
Federální státní rozpočtová instituce „Chirurgický ústav pojmenovaný po A.V. Vishnevsky“ z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva
Oddělení cévní chirurgie, Chirurgický ústav pojmenovaný po A.V. Višněvskij, Moskva
Diabetes a rakovina slinivky
Více o autorech
Stáhnout PDF
Kontaktujte autora
obsah
Lebedeva A.N., Kubyshkin V.A., Demidova V.S. Diabetes mellitus a rakovina slinivky břišní. Chirurgická operace. Časopis pojmenovaný po N.I. Pirogov. 2013; (4): 82–86.
Lebedeva AN, Kubyshkin VA, Děmidová VS. Diabetes mellitus a rakovina slinivky břišní. Pirogov Ruský chirurgický žurnál. 2013; (4): 82–86. (V Rusku.)
Oddělení cévní chirurgie, Chirurgický ústav pojmenovaný po A.V. Višněvskij, Moskva
Federální státní rozpočtová instituce „Chirurgický ústav pojmenovaný po A.V. Vishnevsky“ z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva
Oddělení cévní chirurgie, Chirurgický ústav pojmenovaný po A.V. Višněvskij, Moskva
Karcinom pankreatu (PC) představuje 3 % všech maligních nádorů diagnostikovaných ročně na celém světě [32]. Je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů a žen s 5letou mírou přežití 1–5 % [27]. Chirurgická intervence je možná pouze u 1 z 10 pacientů s karcinomem prostaty [56]. Toto onemocnění patří mezi deset nejčastějších příčin úmrtí na rakovinu v západní Evropě a Americe: 40 000 ročně v Evropě a 30 000 v USA [32].
Léčba pacientů s karcinomem prostaty je interdisciplinární problém, neboť vývoj tohoto nádoru je charakterizován asymptomatickým průběhem a špatnou prognózou [23]. Včasná diagnostika rakoviny prostaty je obtížná. Lokální nebo systémové šíření onemocnění předchází diagnóze u 80–90 % pacientů. Radikální operace pankreatu je základem léčby a nabízí šanci na dlouhodobé přežití. Chirurgická léčba je integrována do konceptu adjuvantní pooperační chemoterapie [36]. Moderní standardizace a centralizace chirurgické péče zaručují vysokou odbornou úroveň a úmrtnost nižší než 5 % [39]. Hlavní formou karcinomu prostaty je adenokarcinom, který se v 95 % případů vyvíjí z duktálního epitelu [3]. Vědci prokázali fakt asociativního spojení mezi rakovinou prostaty a diabetes mellitus (DM). Existuje názor [17], že diabetes je faktorem, který přispívá k malignitě. Jiní výzkumníci [19] tvrdí, že diabetes je důsledkem nádoru a nikoli rizikovým faktorem. Stojí za zmínku, že první pozorování vztahu mezi vývodem slinivky břišní a Langerhansovými ostrůvky byla provedena v roce 1911 [6]. Od té doby výzkumné skupiny publikovaly mnoho zajímavých dat a prokázaly vztah mezi endokrinními buňkami pankreatu a buňkami adenokarcinomu pankreatu.
Struktura slinivky břišní se skládá ze tří hlavních složek. Acinární buňky představují 85 % objemu tkáně. Podle P. Poura a kol. [40], duktální buňky tvoří méně než 10 %, buňky ostrůvků – od 1 do 2 % objemu pankreatu. Ostrůvky jsou rozmístěny po celém exokrinním parenchymu pankreatu, aniž by tvořily hustou strukturu. To je u endokrinní tkáně neobvyklé. L. Orci a kol. [37] všimněte si zvláštní role ostrůvků ve slinivce, která je tvořena dvěma výrůstky endodermu: ventrálním (hlavový a uncinátní výběžek) a dorzálním (tělo a ocas) rudimentu. Existuje 5 různých typů buněk ostrůvků: β-buňky (70-80 %), které produkují inzulín a amylin (ostrovní amyloidní polypeptid), α-buňky (20-25 %), které produkují glukagon, β-buňky (5-10 %), které produkují somatostatin, a PP-buňky (2-5 %), které produkují a v poslední době produkují D-vcre-subaktivní polypeptidy střevní polypeptid (VIP), ε-buňky (méně než 1 %), které vylučují ghrelin (hormon stimulující chuť k jídlu) [1]. Duktální adenokarcinom je nejčastější formou rakoviny prostaty. Tento závěr je založen na histologických nálezech P. Pour et al. [2], což ukazuje, že nádorové buňky napodobují duktální struktury. To je základ pro přesvědčení, že duktální buňky jsou prekurzorovými buňkami rakoviny slinivky. T. Kodama a kol. [40] zjistili asociaci invazivního PCa s buňkami ostrůvků, což je interpretováno jako prostředek „přežití“ rakoviny, ale takovou asociaci s acinárními buňkami nepozorovali. Ve studii P. Poura a kol. [29] Bylo prokázáno, že ostrůvky umístěné daleko od nádoru mohou mít změny svědčící buď o možném primárním poškození karcinogenem, nebo o závislosti těchto změn na rakovinných buňkách. P. Pour a kol. všimněte si, že endokrinní buňky jsou detekovány pouze u vysoce diferencovaných nádorů (a nikoli u málo diferencovaných) a že v buněčné kultuře během procesu diferenciace ztrácejí buňky ostrůvků schopnost produkovat markery. Přítomnost buněk ostrůvků v adenokarcinomu pankreatu může být vysvětlena potřebou nádorových buněk získávat a přímo využívat růstové faktory, jako je inzulín, syntetizovaný v buňkách ostrůvků pro jejich přežití. A přesto podle R. Henniga a kol. [40] nelze úlohu ostrůvků při vzniku adenokarcinomu pankreatu vyloučit.
Bylo zjištěno, že diabetes je diagnostikován u 2/3 pacientů s karcinomem pankreatu a je jedním z nejzajímavějších aspektů tohoto onemocnění [10, 20, 42]. Epidemiologická studie P. Ghadiriana a kol. [20] a údaje in vivo prokázaly přítomnost metabolických účinků v resekabilním stadiu tohoto onemocnění. Logicky jsou možné dvě varianty asociativního spojení: diabetes jako rizikový faktor karcinomu pankreatu nebo varianta jeho projevu. Výzkum S. McCartyho a kol. [11] potvrzují, že diabetes je rizikovým faktorem pro rakovinu slinivky břišní. Studie W. Fishera [17], L. Gullo [19], včetně epidemiologických, přitom prokazují, že diabetes je důsledkem rakoviny slinivky břišní a navíc jsou pacienti s diabetem 1. typu chráněni před rakovinou prostaty. Nedávné poznatky X. Dinga [13] a J. Permerta [43] naznačují, že diabetes samotný nepředstavuje skutečné riziko pro rozvoj karcinomu pankreatu. Inzulínová rezistence a obezita predisponují k rozvoji rakoviny prostaty, včetně diabetu 2. typu. Buňky rakoviny slinivky břišní exprimují receptory pro inzulín i inzulínu podobný růstový faktor 1. Vysoké koncentrace intrapankreatického inzulínu poskytují buňkám rakoviny slinivky břišní růstovou výhodu, což je silný stimul pro rozvoj adenokarcinomu slinivky břišní. Kromě toho exogenní inzulín blokuje syntézu a sekreci endogenního inzulínu. To by mělo vést k významnému snížení intrapankreatických koncentrací inzulinu a může to vysvětlit inhibiční účinek exogenního inzulinu na karcinom pankreatu. Zajímavé je, že u pacientů trpících karcinomem prostaty dochází po resekci ke zlepšení metabolismu glukózy a normalizaci periferní inzulinové rezistence. To může naznačovat, že samotný nádor je příčinou rozvoje diabetu [41, 43]. Při operaci je odstraněno přibližně 85 % slinivky břišní, což vede k jasnému snížení celkového počtu ostrůvků, takže diabetes spojený s rakovinou slinivky může být považován za samostatný typ diabetu.
Obezita je považována za jeden z rizikových faktorů rakoviny slinivky břišní. DM je také považován za rizikový faktor v souvislosti s obezitou [20, 48]. Většina pacientů s karcinomem prostaty není v době diagnózy diabetu obézní, ale 75 % těchto pacientů bylo obézních s indexem tělesné hmotnosti nad normální hodnotou před nástupem příznaků karcinomu pankreatu [10]. Obezita je rizikovým faktorem jak pro diabetes 2. typu, tak pro rakovinu pankreatu [48, 49]. Je pravděpodobné, že obezita způsobená inzulínovou rezistencí je spouštěcím faktorem rozvoje rakoviny slinivky břišní. Nádor sám o sobě způsobuje inzulínovou rezistenci a spouští celou kaskádu metabolických změn. Dieta bohatá na tuky podle P. Poura [44] navozuje periferní inzulínovou rezistenci, která vede ke kompenzační hyperaktivitě a proliferaci buněk ostrůvků a následně přispívá ke vzniku rakoviny pankreatu. Metformin, lék používaný k léčbě diabetu 2. typu, může zabránit vzniku rakoviny slinivky břišní konzumací tučných jídel. Tento lék normalizuje hladinu inzulínu, snižuje inzulínovou rezistenci a zvyšuje vychytávání glukózy, zvyšuje oxidaci a glykogenezi v kosterních svalech a zároveň inhibuje glukoneogenezi v játrech [50].
Mnoho studií ukazuje, že ostrůvkové β-buňky hrají důležitou roli ve vývoji a růstu PCa, protože tyto buňky v proliferativním nebo regeneračním stavu jsou citlivé na karcinogeny. Inzulin přímo i nepřímo podporuje růst nádoru. β-buňky také vylučují amylin. Experimentální studie X. Dinga a kol. [14] a A. Valerio a kol. [53] prokázali existenci faktoru uvolňujícího nádor, který vede k rozvoji inzulinové rezistence a diabetu. Hypersekrece amylinu je tímto uvolňujícím faktorem stimulována a významně snižuje koncentraci amylinu v buňkách. To je v souladu s imunohistochemickými studiemi X. Dinga [14] a P. Westermarka [54], které prokazují významně nižší obsah amylinu v ostrůvcích sousedících s nádorem s normálním obsahem inzulínu. Sekrece amylinu je u karcinomu prostaty samokontrolovaná [33]. Amylin je fyziologický inhibitor sekrece inzulínu. Studie S. Koopmanse [30] a P. Westermarka [54] prokázaly, že amylin má diabetogenní účinek in vitro и in vivozpůsobuje periferní inzulínovou rezistenci, inhibuje vychytávání glukózy a syntézu glykogenu v kosterním svalstvu a vyvolává opačné účinky než inzulín v játrech. Plazmatické hladiny amylinu jsou významně zvýšené u pacientů s karcinomem prostaty a po odstranění nádoru se normalizují [14, 45]. To podporuje hypotézu, že buňky rakoviny slinivky produkují faktor uvolňující amylin. Amylin ve fyziologickém množství potlačuje chuť k jídlu a může přispívat k rozvoji anorexie spojené s těžkou kachexií, která je velkým problémem u pacientů s karcinomem pankreatu [5, 7, 10]. Faktor uvolňující amylin by mohl být citlivým markerem rakoviny prostaty, a proto jsou studie k identifikaci tohoto faktoru nepochybně praktické.
Glukagon má proliferativní účinek na rakovinné buňky pankreatu [13]. Vysoké hladiny glukagonu byly pozorovány u rakoviny pankreatu, což naznačuje stimulaci α-buněk u tohoto onemocnění [46]. Po subtotální resekci pankreatu se hladiny amylinu a glukagonu normalizují, což ukazuje na tumorem indukovanou hypersekreci těchto hormonů [46]. U rakoviny pankreatu se zvyšuje sekrece glukagonu buňkami ostrůvků. Zvýšená hladina glukagonu nepotlačuje růst nádoru, ale jako katabolický hormon může glukagon přispět k vyčerpání pacienta.
Růst buněk rakoviny pankreatu je regulován somatostatinem. Vysoké hladiny tohoto hormonu v plazmě byly zaznamenány u pacientů s karcinomem prostaty spojeným s diabetes mellitus [13, 46, 52]. J. Permert a kol. [46] Bylo zjištěno, že na rozdíl od amylinu a glukagonu se hladina somatostatinu v plazmě po subtotální pankreatektomii nenormalizuje. V tomto ohledu se jeví jako slibné studium plazmatických koncentrací somatostatinu u malých nádorů (2) starších 50 let. Autoři mnoha studií uvádějí, že diabetes u rakoviny prostaty je nezávislý na inzulínu a je často klasifikován jako diabetes 2. typu.
U starších pacientů s nově diagnostikovaným diabetem je pravděpodobnost vzniku karcinomu prostaty 8x vyšší než u ostatních zástupců populace [47, 52]. Do vyhledávací skupiny pro karcinom prostaty patří dlouhodobě diabetičtí pacienti, kteří hubnou, diabetici nezávislí na inzulínu se sekundární nedostatečností hypoglykemických léků. E. Di Magno [15] podporuje hypotézu, že diabetes spojený s karcinomem pankreatu může mít společnou etiopatogenezi s karcinomem prostaty.
Při příjmu pacientů s karcinomem prostaty se provádí hodnocení stavu metabolismu sacharidů (WHO, 1999-2011). Lze určit jeden ze čtyř stavů metabolismu sacharidů: normální, diabetes mellitus, porucha glukózové tolerance, porucha glykémie nalačno. K hodnocení metabolismu sacharidů se používají rutinní metody: glykemický profil; stanovení glykovaného hemoglobinu, studium glukózy a acetonu ve třech porcích denní moči. V některých pozorováních se používá orální glukózový toleranční test (75 g glukózy podle standardního režimu) [4]. V případě diabetu se hodnotí závažnost onemocnění (přítomnost komplikací), stupeň kompenzace diabetu (WHO, 1999-2011) Pacienti, kteří byli léčeni perorálními hypoglykemiky, jsou převedeni na inzulinovou terapii [1]. Během operace a v časném pooperačním období se hladiny glukózy v krvi stanovují každou hodinu, v případě potřeby i častěji. Cílovou hodnotou v tomto období je hladina glykémie 6,1-7,8 mmol/l. U extrémně těžce nemocných pacientů se doporučuje udržovat glykémii v rozmezí od 4,4 do 6,1 mmol/l [1]. Doporučení pro management pacientů v časném pooperačním období schválená MZ konkrétně nezdůrazňují stav po totální pankreatektomii, který s sebou nese riziko rozvoje těžkých hypoglykemických stavů s následnými komplikacemi. Aktuální zůstává otázka volby nutriční podpory po pankreatektomii v časném pooperačním období (parenterální a sondová výživa) a volba inzulinoterapie (kontinuální intravenózní infuze inzulinu nebo subkutánní aplikace inzulinu) se současnou kontrolou glykémie po pankreatektomii [1, 8]. Samostatnou otázkou je výběr inzulinoterapie při přechodu na perorální výživu v pozdním pooperačním období u pacientů těchto skupin. Podle H. Dammanna a kol. [16], T. Ohtsuka a kol. [38] a L. Slezak [51], po pylorus zachovávající pankreatoduodenální resekci se počet pacientů s diabetem zvyšuje o 10 %. Po distální resekci se počet pacientů s diabetem zvyšuje 2krát. Podle H. Dammanna a kol. [16] Jestliže před operací byl počet pacientů s diabetem 17 %, tak po operaci to bylo 32 %. Publikací věnovaných studiu této problematiky je však velmi málo.
Podíl totální duodenopankreatektomie (TDP) mezi všemi resekčními výkony na slinivce v předních světových pankreatologických centrech se v současnosti pohybuje od 6,7 do 16,9 % s tendencí ke zvýšení. Zajímavá je zpráva skupiny autorů z University of Massachusetts Medical School, která shrnula všechny TEAE ve Spojených státech za 9 let (1998-2006). Za uvedené období bylo dokončeno 4013 TDPE, a pokud v roce 1998 bylo vyrobeno 384 TDPE, tak v roce 2006 již 494 [34]. Vysoká mortalita (20 %) [26] v kombinaci s těžkou morbiditou spojenou s apankreatickým stavem vedla některé chirurgy k pochybnostem o užitečnosti TPPE. Nedávné série studií však prokázaly, že úmrtnost na DTPE je 5,7–8,5 % [41], míra komplikací po DTPE zůstává vysoká – od 36 do 54 %. Vyšší věk (>70 let) a přítomnost komorbidit byly predisponujícími faktory pro zvýšenou mortalitu. Endokrinní poruchy jsou způsobeny absolutním nedostatkem inzulínu (potvrzeným nepřítomností endogenního inzulínu v plazmě), pankreatického glukagonu a pankreatického polypeptidu. Navzdory úplné absenci endogenního inzulínu u pacientů, kteří podstoupili DTPE, je denní potřeba exogenního inzulínu významně nižší než u pacientů s diabetem 1. a 2. typu. Tuto skutečnost vysvětluje specifický typ metabolismu sacharidů po TDPE, úplná absence pankreatického glukagonu. Charakteristickým rysem diabetu po TDPE je jeho labilní průběh, který se projevuje prudkými výkyvy hladiny glukózy od 2 do 20 mmol/l, doprovázenými téměř každodenními hypoglykemickými stavy [9, 28, 35]. Systémy monitorování glykémie, systémy dodávání glukózy a složení těchto systémů mohou přispět k dobré kontrole glykémie u pacientů po DTPE [25]. Zavedení poznatků o poruchách metabolismu sacharidů po DTPE, používání nových monitorovacích přístrojů glukózy, dodržování protokolů pro vedení pacientů v časném pooperačním období, používání specializované klinické výživy (parenterální i enterální) se současným výpočtem hodinové dávky intravenózně podávaného inzulínu umožnilo stabilizovat hluboké metabolické poruchy v časném pooperačním období. Manažment pacientů se specifickým typem diabetu po TDPE však dodnes nebyl oficiálně upraven (léčebné standardy), a to ani v časném, ani v pozdním pooperačním období, a to i přes zásadní rozdíl v metabolismu sacharidů této skupiny od všech známých typů diabetu v důsledku apankreatického stavu.
Závěrem je třeba poznamenat, že diabetes mellitus u karcinomu pankreatu je samostatným typem poruchy metabolismu sacharidů. Kombinuje inzulinovou rezistenci s poruchou sekrece inzulinu, s patogeneticky podmíněnou restrukturalizací hormonální sekrece buněk pankreatických ostrůvků. Další studium podstaty duktálního adenokarcinomu zlepší výsledky léčby tohoto závažného onemocnění a prodlouží život pacientů.