Pro citaci: Tsvetková O.A. Onbrez Breezhaler: nový lék v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. RMZh. 2013;7:357.
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je jednou z nejčastějších lidských nemocí, která je způsobena znečištěním životního prostředí, kouřením a opakujícími se infekcemi dýchacích cest. CHOPN je charakterizována pomalu, ale trvale progredující bronchiální obstrukcí s narůstajícími příznaky chronického respiračního selhání. CHOPN je jednou z hlavních příčin invalidity a neschopnosti, významně snižuje kvalitu života pacientů.
Statistiky ukazují, že CHOPN postihuje 210 milionů lidí na celém světě. V rozvinutých a rozvojových zemích existuje stálý trend ke zvýšení prevalence CHOPN. Na rozdíl od jiných nemocí úmrtnost na toto onemocnění nejen neklesá, ale vykazuje i stoupající tendenci. Podle Evropské respirační společnosti je pouze 25 % případů onemocnění odhaleno v raných stádiích. Pokud nebudou přijata naléhavá opatření ke snížení dopadu rizikových faktorů, zejména ke snížení expozice tabákovému kouři, podle odborníků ze Světové zdravotnické organizace se celková úmrtnost na CHOPN během příštích 10 let zvýší o 30 %. V Rusku zůstává počet registrovaných pacientů rok od roku na stejné úrovni, což je dáno nedostatečnou úrovní diagnostiky. V roce 2007 bylo registrováno 2,4 milionu pacientů s CHOPN. Navíc počet lidí, kteří jsou skutečně nemocní, je 11krát vyšší než oficiální údaje. Přibližně každý třetí pacient s CHOPN má střední (31 %) nebo mírný (29 %) stupeň závažnosti onemocnění a každý pátý má těžký (23 %) nebo velmi těžký (17 %) stupeň.
CHOPN je patologie vyžadující kontinuální celoživotní udržovací terapii, bez níž se nejen zvyšuje frekvence exacerbací, zhoršuje se celkový stav pacienta a klesá kvalita jeho života, ale výrazně se zvyšuje i riziko úmrtí. Praktičtí lékaři si však dobře uvědomují, že mezi nejzávažnější překážky účinné léčby chronických onemocnění patří nízká adherence pacientů k léčbě a nedodržování předepsaného terapeutického režimu. Výjimkou nejsou ani pacienti s CHOPN a mnozí z nich dříve či později přestanou pravidelně užívat své základní léky nebo je odmítnou užívat vůbec. Je možné tento problém vyřešit?
V současnosti je jedním z nejúčinnějších způsobů, jak zvýšit adherenci pacientů k léčbě, zjednodušení léčebného režimu a především snížení příjmu léků na 1x denně. Optimální dávkování z hlediska zajištění vysoké adherence pacienta k terapii je jednorázová dávka léku denně.
S ohledem na tuto skutečnost si společnost Novartis stanovila za úkol vytvořit nový b2-agonista, který by při užívání jednou denně poskytoval 24hodinový bronchodilatační účinek a byl by také lepší v klinické účinnosti než stávající dlouhodobě působící b2-agonisté, vyznačující se rychlým nástupem účinku (do 5 minut), dobrou snášenlivostí a příznivým bezpečnostním profilem. V důsledku toho byl vyvinut nový ultradlouho působící b2-agonista – indacaterol (obchodní název – Onbrez). Molekula indakaterolu byla vytvořena z modifikované hydrofilní hlavní skupiny molekuly formoterolu, která zajišťuje její vysokou vnitřní aktivitu, a lipofilního ocasu, který je ve srovnání se salmeterolem tužší, kompaktnější a kratší. To umožnilo optimalizovat hydro- a lipofilní vlastnosti molekuly a zajistit jednak delší dobu působení, jednak jeho rychlý nástup. Je třeba poznamenat, že z hlediska lipofility je indakaterol srovnatelný se salmeterolem, ale vyznačuje se 2x vyšší afinitou k lipidovým raftům v membráně, což určuje jeho 24hodinovou účinnost. Proč lék se stejně vysokou lipofilitou jako salmeterol poskytuje tak rychlý nástup účinku? To je vysvětleno vysokou vnitřní aktivitou indakaterolu, jinými slovy, je to úplný agonista b2-receptoru, jako je formoterol [5,6].
Podle obecného odborného názoru lze indakaterol předepisovat pacientům [1]:
• s nově diagnostikovanou CHOPN a dříve neužívající LABD;
• užívání krátkodobě působících bronchodilatancií, IKS a dalších léků, které neodpovídají stádiu onemocnění v souladu s doporučeními GOLD;
• pokud podávání tiotropiumbromidu není dostatečně účinné (přetrvávají exacerbace, pacient není spokojen s kvalitou terapie apod.), pak je možné tiotropium nahradit indakaterolem nebo přidat k již probíhající léčbě.
Pro první 2 skupiny bude nepochybnou výhodou rychlý nástup účinku, který zvýší nasazení a vnitřní motivaci pacientů k léčbě. Během diskuse zaznělo, že schopnost nabrat „první nádech“ po probuzení v noci má pro pacienty s CHOPN nemenší význam. Na základě výsledků studií přezkoumaných odbornou komisí se dospělo k závěru, že i přes stejnou účinnost jedné ranní nebo večerní dávky by měl být indakaterol pacientům doporučen ráno [18].
Jaké dávky indakaterolu se používají v klinické praxi?
Doporučená dávka indakaterolu pro pacienty s CHOPN je 150 mcg jednou denně.
U závažnějších pacientů s CHOPN lze zvolit dávku 300 mcg indakaterolu (v 1 kapsli), protože zvýšení dávky léku může poskytnout další klinický účinek [2,3,12,16].
K dnešnímu dni byla nashromážděna solidní základna důkazů o účinnosti a bezpečnosti indakaterolu a tento lék je zahrnut v doporučeních GOLD. Celkem se klinických studií studujících indakaterol zúčastnilo více než 10 XNUMX pacientů s CHOPN. Bylo přesvědčivě prokázáno, že indakaterol je významně účinnější nejen oproti placebu, ale i vůči dalším moderním bronchodilatanciím pro základní terapii CHOPN (salmeterol, formoterol a tiotropium).
Výsledky 4 klíčových klinických studií (INLIGHT 1 [10], INHANCE [9], INVOLVE [8], INLIGHT 2) a několika pomocných studií fáze III (INDORSE, INPUT, INSURE, B2318 atd.), které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, nám umožnily vyvodit následující závěry:
• indakaterol poskytuje výrazně výraznější bronchodilataci v době užití další dávky léku ve srovnání s tiotropiem, salmeterolem a formoterolem;
• použití indakaterolu v dávkách 150 a 300 mcg vede k významnému zlepšení minimálního usilovného výdechového objemu v první sekundě (FEV1) během dne (tj. před užitím další dávky léku) ve srovnání s placebem; toto zlepšení přesáhlo minimální klinicky významný rozdíl předem stanovený ve studiích;
• indakaterol poskytuje 24hodinovou bronchodilataci po dlouhou dobu (více než 1 rok) bez ztráty účinnosti při opakovaných dávkách;
• indakaterol je stejně účinný, když se užívá ráno nebo večer;
• indakaterol se vyznačuje rychlým nástupem účinku (do 5 minut), je srovnatelný v rychlosti rozvoje bronchodilatačního účinku se salbutamolem a je významně lepší než salmeterol/flutikason propionát a tiotropium [4];
• indakaterol snižuje plicní hyperinflaci, o čemž svědčí zvýšení inspirační kapacity v klidu a při fyzické námaze.
Zlepšení parametrů plicních funkcí podle spirometrických údajů při použití indakaterolu se odráží v celkovém stavu pacienta a kvalitě jeho života:
– lék poskytuje statisticky významné a klinicky významné zlepšení celkového ukazatele kvality života podle Petrohradského respiračního dotazníku. George (SGRQ)[4];
– snižuje závažnost dušnosti;
– výrazně snižuje potřebu nouzových léků;
– výrazně zvyšuje počet dní, kdy pacienti mohli vykonávat své denní aktivity, stejně jako noci bez probuzení a dny bez příznaků [4];
– významně snižuje frekvenci exacerbací CHOPN, které jsou klíčovým rizikovým faktorem pro rozvoj komplikací, rychlejší progresi onemocnění a úmrtí pacientů s CHOPN [15].
Bezpečnostní profil indakaterolu: není důvod k obavám. Analýza výsledků všech studií indakaterolu ukázala, že lék je dobře snášen a má příznivý bezpečnostní profil. Z hlediska frekvence a struktury nežádoucích účinků (AE) je indakaterol srovnatelný s tiotropiem, salmeterolem, formoterolem a placebem. Nejčastější AE jsou nazofaryngitida, kašel, infekce horních cest dýchacích a bolest hlavy. Mechanismus kašle může souviset se stimulačním účinkem léku na receptory kašle v horních/centrálních dýchacích cestách [16].
Ve většině případů jsou mírné nebo střední závažnosti a navíc se stávají méně časté, jak terapie pokračuje. Výskyt klinicky významných změn glykémie a hypokalémie, které jsou považovány za skupinové nežádoucí účinky b2-agonistů, byl srovnatelný s výskytem ve skupině placeba s indakaterolem.
Další třída účinku b2-agonistů je považována za negativní dopad na kardiovaskulární systém. Indakaterol však prokázal příznivý kardiovaskulární bezpečnostní profil u pacientů s CHOPN, což jsou typicky starší jedinci se základním kardiovaskulárním onemocněním. Změny na elektrokardiogramu a změny hladin krevního tlaku při použití indakaterolu tedy nebyly klinicky významné a byly srovnatelné se změnami pozorovanými při použití srovnávacích léků a placeba. Samostatná studie (B2339) zkoumala účinek indakaterolu na QT interval u zdravých dobrovolníků a nezjistila žádné klinicky významné zvýšení tohoto parametru ve srovnání s placebem. Průměrná změna srdeční frekvence byla pouze 1 tep/min a výskyt tachykardie byl srovnatelný s výskytem ve skupině s placebem.
Výhody nového léku Onbrez Breezhaler se neomezují pouze na jedinečné vlastnosti účinné látky. Již dlouho je známo, že aplikační zařízení hraje velmi důležitou roli při zajišťování účinnosti léčby CHOPN. Proto Novartis věnoval vytvoření inhalátoru zvláštní pozornost.
Breezhaler je zařízení pro dodávání suchého prášku, které má řadu výhod oproti tradičním inhalátorům s odměřenou dávkou (MDI) i jiným inhalátorům suchého prášku (DPI) (obr. 1). Na rozdíl od tradičních MDI není při použití zaváděcího zařízení Breezhaler potřeba koordinovat inhalaci se stlačováním nádobky, což výrazně zvyšuje plicní ukládání účinné látky a tím i účinnost inhalace.
Breezhaler se zároveň vyznačuje nízkým odporem proudění vzduchu, čímž se odlišuje od mnoha jiných SPI. Díky tomu mohou Breezhaler účinně používat pacienti s CHOPN jakékoli závažnosti, a to i se závažným poškozením plicních funkcí. Breezhaler je navíc velmi pohodlné, intuitivní a snadno použitelné aplikační zařízení. To je zvláště důležité pro starší pacienty, kteří tvoří převážnou většinu pacientů s CHOPN. V klinických studiích III. fáze bylo úspěšně použito více než 350 99,9 balení přípravku Onbrez Breezhaler, přičemž XNUMX % pacientů bylo s aplikačním zařízením spokojeno.
Další výhodou inhalátoru Breezhaler je přítomnost mechanismů zpětné vazby: cvaknutí při propíchnutí tobolky, bzučivý zvuk během inhalace (rotace tobolky), sladká chuť v ústech po inhalaci (lék obsahuje laktózu), průhledná tobolka (po inhalaci by měla být prázdná). S jejich pomocí se pacient může ujistit, že je inhalace provedena správně.
Závěr
Pacienti s potvrzenou diagnózou CHOPN, kteří mají významné příznaky i přes použití krátkodobě působících bronchodilatancií (SABR), by měli být považováni za potenciální kandidáty léčby indakaterolem. Indakaterol je atraktivní dlouhodobě působící b2-agonista (LABA) podávaný jednou denně, protože prokázal vyšší účinnost ve srovnání s LABA podávaným dvakrát denně. Nejčastěji hlášeným AE u indakaterolu je kašel, ale obvykle je považován za mírný a nevyžaduje vysazení léku. Neexistují také žádné údaje o účinku léčby indakaterolem na rozvoj kardiovaskulárních nežádoucích účinků, jako je zvýšená srdeční frekvence, tachykardie, změny krevního tlaku a prodloužení QT intervalu.
Na základě dostupných údajů lze dojít k závěru, že indakaterol je účinným a bezpečným bronchodilatátorem pro dlouhodobou udržovací léčbu u pacientů s CHOPN.
Článek byl zveřejněn na objednávku a za finanční podpory společnosti Novartis Pharma LLC (Rusko) v souladu s vnitřní politikou společnosti a platnou legislativou Ruské federace.
Jak bylo dohodnuto
Autoři článku neměli mít žádné dohody nebo finanční ujednání se společností Novartis Pharma LLC související s tímto článkem.
s jakýmikoli třetími stranami, článek měl být napsán bez cizí pomoci
jakékoli třetí strany.
Poskytnuté vědecké informace jsou obecné a nelze je použít k rozhodování o možnosti použití konkrétního léčivého přípravku.
Datum aktualizace: 2020.04.13
- Forma uvolnění, balení a složení
- Klinicko-farmakologické skupina
- Farmakoterapeutická skupina
- Farmakologický účinek
- Farmakokinetika
- Indikace léku
- Dávkovací režim
- Nežádoucí účinek
- Kontraindikace pro použití
- Zvláštní instrukce
- Lékové interakce
- Kontakty
Držitel osvědčení o registraci:
Vyrobeno:
Kontrola kvality balení a uvolňování:
NOVARTIS PHARMA STEIN, AG (Švýcarsko) nebo NOVARTIS FARMACEUTICA, SA (Španělsko)
ATX kód: R03AC18 (Indacaterol)
Účinná látka: indacaterol
Rec.INN registrované WHO
Dávková forma
Lék je dostupný na lékařský předpis
Kapsle s práškem k inhalaci 300 mcg: 10, 30 nebo 90 ks. v sadě s přístrojem pro inhalaci (dýchání)
Forma uvolňování, balení a složení léku Onbrez ® Breezhaler ®
Tvrdé želatinové tobolky s práškem k inhalaci, velikost č. 3, s průhledným bezbarvým víčkem a tělem, s označením pod modrým pruhem na víčku a nápisem „IDL 300“ modrým inkoustem nad modrým pruhem na těle; Obsah tobolek je bílý nebo téměř bílý prášek.
| 1 Caps. | |
| indakaterol maleát | 389 mcg, |
| což odpovídá obsahu indakaterolové báze | 300 μg |
Pomocné látky: monohydrát laktózy – 24.611 mg.
Složení obalu tobolky: želatina – 49 mg, modrý inkoust (šelak (E904), barvivo brilantní modř (E133), hliníkový lak, čištěná voda, propylenglykol (E1520), oxid titaničitý (E171), černý oxid železitý (E172)).
10 ks. — puchýře (1) doplněné inhalačním zařízením (odvzdušňovačem) — kartonové obaly.
10 ks. — puchýře (3) doplněné inhalačním zařízením (odvzdušňovačem) — kartonové obaly.
10 ks. — puchýře (9) doplněné inhalačním zařízením (odvzdušňovačem) — kartonové obaly.
Klinická a farmakologická skupina: Bronchodilatační lék – beta 2 -adrenomimetikum
Farmakoterapeutická skupina: Bronchodilatátor – selektivní beta2-adrenergní agonista
Farmakologický účinek
Selektivní agonista β 2 -adrenergních receptorů s dlouhodobým účinkem (nad 24 hodin) při jednorázovém podání. Farmakologické působení agonistů β2-adrenergních receptorů, včetně indakaterolu, je spojeno se stimulací intracelulární adenylátcyklázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu ATP na cyklický 3′,5′-adenosinmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšení obsahu cyklického AMP vede k relaxaci hladkého svalstva průdušek. Indacaterol je téměř úplný agonista β2-adrenergních receptorů; Stimulační účinek léku na β 2 -adrenoreceptory je 24krát silnější než na β 1 -adrenoreceptory a 20krát silnější než na β 3 -adrenoreceptory.
Indakaterol poskytuje trvalé významné zlepšení funkce plic (zvýšení FEV1) během 24 hodin.
Indakaterol snižuje dynamickou a statickou hyperinflaci (zvýšení objemu plic na konci spontánního výdechu) u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. Je zaznamenáno statisticky významné zvýšení inspirační kapacity a FEV 1 , snížení dušnosti a zlepšení tolerance zátěže. Dochází také k významnému snížení rizika exacerbací CHOPN (prodloužení doby do další exacerbace), snížení potřeby krátkodobě působících inhalačních agonistů β 2 -adrenergních receptorů a zlepšení kvality života pacientů.
Vyznačuje se rychlým nástupem účinku (do 5 minut po inhalaci), srovnatelným s účinkem salbutamolu, krátkodobě působícího agonisty β 2 -adrenergních receptorů. Maximální účinek indakaterolu je pozorován 2-4 hodiny po inhalaci. U pacientů léčených indakaterolem po dobu 1 roku nebyla pozorována žádná tachyfylaxe bronchodilatačního účinku. Při použití indakaterolu nebyla zjištěna závislost bronchodilatačního účinku na době inhalace během dne (ráno nebo večer).
Farmakokinetika
Po jednorázových nebo opakovaných inhalacích je průměrná doba k dosažení C max indakaterolu v séru přibližně 15 minut. Systémová expozice indakaterolu se zvyšuje se zvyšující se dávkou (v rozmezí od 150 mcg do 600 mcg) a je závislá na dávce. Po jedné inhalaci je absolutní biologická dostupnost indakaterolu přibližně 43 %. Systémová expozice je výsledkem absorpce léku v plicích a střevech. Sérové koncentrace indakaterolu se při opakovaném podávání léku zvyšují. C ss je dosaženo po 12-15 dnech užívání drogy. Při inhalaci indakaterolu jednou denně (v dávkách od 1 mcg do 75 mcg) po dobu 600 dnů se akumulační koeficient indakaterolu, odhadovaný z expozice indakaterolu v 14. a 1. nebo 14. den (AUC 15-0), pohybuje od 24 do 2.9.
Po intravenózním podání byl Vd indakaterolu 2.361–2.557 l, což ukazuje na rozsáhlou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické proteiny je 94.1-95.3 % a 95.1-96.2 %, v tomto pořadí.
Po perorálním podání radioaktivně značeného indakaterolu je nezměněný indakaterol hlavní složkou séra a představuje přibližně 1/3 celkové AUC 0-24 spojené s léčivem. Z metabolitů indakaterolu je v séru nejvíce zastoupen hydroxylovaný derivát indakaterolu. Dále převládají hydroxylovaný indakaterol a fenolický O-glukuronid indakaterolu. Později jsou detekovány diastereomery hydroxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu a C- a N-dealkylované produkty. UDP-glukuronosyltransferáza (UGT1A1) je jediný izoenzym, který metabolizuje indakaterol na fenolický O-glukuronid. K hydroxylaci indakaterolu dochází primárně prostřednictvím izoenzymu CYP3A4. Bylo také zjištěno, že indakaterol je substrátem pro membránové transportní molekuly P-glykoproteinu (P-gp), ale má nízkou afinitu.
Množství nezměněného indakaterolu vyloučeného močí je menší než 2 % dávky. Renální clearance indakaterolu byla v průměru 0.46-1.20 l/h. Vzhledem k tomu, že sérová clearance indakaterolu je 18.8–23.3 l/h, je zřejmé, že renální eliminace je malá (přibližně 2–5 % systémové clearance).
Po perorálním podání byl indakaterol vylučován především stolicí (90 % dávky): nezměněný (54 % dávky) a jako hydroxylované metabolity (23 % dávky).
Koncentrace indakaterolu v séru postupně klesají s průměrným terminálním T 1/2 v rozmezí od 45.5 do 126 hodin, vypočteným z akumulace indakaterolu po opakovaném podávání v rozmezí od 1 do 2 hodin, v souladu s odhadovanou dobou k dosažení rovnovážného stavu (40–56 dní).