Neutropenie je patologický stav charakterizovaný poklesem hladiny neutrofilů pod 1500 v 1 μl periferní krve. Příčiny mohou zahrnovat různé bakteriální a virové infekce, autoimunitní poruchy a léky. Hladina neutrofilů se vyšetřuje při obecném krevním testu. K nápravě této patologie se provádí terapie základního onemocnění. U těžké neutropenie se používají léky, které stimulují tvorbu leukocytů v kostní dřeni.
Klasifikace
Podle původu se rozlišují následující neutropenie:
- dědičný – geneticky podmíněné patologie charakterizované poruchou tvorby granulocytů v buňkách kostní dřeně.
- Zakoupeno – sekundární k rozvoji různých onemocnění (infekční, autoimunitní atd.).
Rozlišují se následující hlavní patogenetické mechanismy pro rozvoj neutropenie:
- Zvýšená destrukce neutrofilů. Destrukce neutrofilních granulocytů může být způsobena působením autoprotilátek, bakteriálních toxinů, haptenů atd.
- Porucha krvetvorby. Výskyt neutropenie je způsoben poškozením krvetvorných buněk zářením, myelotoxickými léky nebo neúčinnou leukopoézou v důsledku poruchy mitózy a zrání neutrofilů.
- Přerozdělování (pseudoneutropenie). Změny poměru mezi stěnovými (okrajovými) a cirkulačními bazény, tzn. kdy se převážný počet granulocytů přesune na stěnu krevních cév. Pozorováno v šokových podmínkách, splenomegalie.
Za samostatný typ neutropenie je považována agranulocytóza – pokles počtu neutrofilních granulocytů na méně než 500/μl při současném poklesu celkového počtu leukocytů pod 1000/μl. Agranulocytóza se nejčastěji vyskytuje u onkohematologických onemocnění a také v důsledku dlouhodobého užívání myelotoxických léků.
Příčiny neutropenie
Infekce
Časté jsou zejména u generalizovaných bakteriálních infekcí (sepse, meningokokémie, tyfus) nebo závažných virových infekcí (chřipka, infekční mononukleóza, virové hepatitidy). Mechanismus snižování hladiny neutrofilů může být různý – destruktivní účinek bakteriálních toxinů na granulocyty, potlačení jejich tvorby v kostní dřeni, jejich intenzivní ztráta s exsudací atd.
Pro bakteriální infekce, zejména kokální etiologie, je typická „sekundární chřadnoucí neutropenie“ po prodloužené neutrofilii. Rychlost a stupeň poklesu počtu neutrofilů odpovídá závažnosti infekčního procesu. Po eliminaci patogenu se hladina neutrofilů postupně vrací k normálu. Neutropenie je v některých případech markerem špatného výsledku.
Léky
Jednou z nejčastějších příčin neutropenie je užívání léků. Existují 2 hlavní mechanismy rozvoje této patologie – toxické a imunitní (hapten). V případě neutropenie toxického původu má lék inhibiční účinek na kmenové buňky kostní dřeně. Během imunitního mechanismu se lék váže na granulocyty periferní krve, což má za následek tvorbu autoantigenu, proti kterému se začnou vytvářet autoprotilátky.
Zásadní rozdíl je v tom, že v případě toxické varianty má neutropenie dávkově závislý charakter, tzn. je nutné dlouhodobé užívání léků ve velkých dávkách a u haptenového mechanismu se neutropenie vyskytuje jako idiosynkratická reakce (může se rozvinout i při prvním užití léku).
Léky, které mohou způsobit haptenovou neutropenii:
- Nesteroidní protizánětlivé léky: analgin, pyrazolon, amidopyrin.
- Antiarytmika: chinidin.
- Antihyperglykemické léky: deriváty sulfonylmočoviny (chlorpropamid).
- Antibiotika skupiny penicilinů a cefalosporinů.
- Antituberkulotika: isoniazid.
- Tyreostatické látky: propylthiouracil, merkazolyl.
- Syntetická antimalarika: Hydroxychlorochin.
Léky, které způsobují toxickou neutropenii:
- Protinádorové látky (cytostatika): alkylační látky (chlorambucil), antimetabolity (methotrexát).
- Antivirové léky: syntetické nukleosidové analogy (ganciklovir), inhibitory reverzní transkriptázy (zidovudin).
- Sulfonamidy: sulfapyrazon.
- antibiotika: chloramfenikol.
- Psychofarmaka: neuroleptika (fenothiazin).
Autoimunitní onemocnění
Neutropenie u autoimunitních onemocnění je nejčastěji způsobena produkcí autoprotilátek, které ničí bílé krvinky. U těchto onemocnění existuje také vzácnější mechanismus rozvoje neutropenie. Normálně jsou na povrchu imunitních buněk umístěny speciální proteiny (CD55, CD59), které je chrání před cytolýzou. Při autoimunitní patologii se množství těchto proteinů snižuje, což vede ke zvýšené destrukci leukocytů, hlavně neutrofilů a lymfocytů.
Proto velmi často u autoimunitních patologií dochází k poklesu počtu neutrofilů spolu s lymfopenií. Neutropenie se vyvíjí pomalu během několika měsíců, její úroveň koreluje s aktivitou onemocnění a může přetrvávat po určitou dobu po léčbě a remisi.
- Nemoci kloubů. Revmatoidní artritida, Feltyho syndrom.
- Difuzní onemocnění pojivové tkáně (kolagenóza). SLE, Sjogrenova keratoconjunctivitis sicca.
- Systémová vaskulitida.Polyarteritis nodosa, obrovskobuněčná arteritida (Hortonova choroba), Takayasuova nespecifická aortoarteritida.
- Zánětlivé onemocnění střev (IBD). Nespecifická ulcerózní kolitida (UC), Crohnova choroba.
Dědičné formy neutropenie
Do této skupiny onemocnění patří neutropenie způsobená mutacemi v genech, které kódují tvorbu proteinů regulujících procesy zrání kostní dřeně nebo diferenciace granulocytů, například neutrofilní elastázu nebo růstový faktor stimulující kolonie.
Tato onemocnění jsou poměrně vzácná. Některé z nich mají benigní průběh (cyklická neutropenie, primární imunitní neutropenie, Henslenův syndrom). Kromě mírného poklesu počtu neutrofilů nebyly pozorovány žádné jiné klinické a laboratorní odchylky.
Další patologie, jako je Kostmanova choroba, primární imunodeficience, Chediak-Hegashiho syndrom, mají velmi těžký průběh, často vedoucí k úmrtí v raném dětství na přidání sekundárních infekcí. Hladina neutrofilů je extrémně nízká, často až do agranulocytózy.
Radiační nemoc
Ionizující záření má výrazný inhibiční účinek na orgány, které mají vysokou frekvenci buněčné obnovy. Mezi tyto orgány patří především kostní dřeň. Působením na klíčové fáze mitózy záření potlačuje dozrávání krvinek z kmenových buněk. To vede k pancytopenii, tzn. pokles počtu leukocytů, erytrocytů a krevních destiček.
Hladina neutrofilů jako jedna z prvních začíná klesat a rychlost a intenzita rozvoje neutropenie je dána dávkou záření – u akutní nemoci z ozáření k tomu dochází během několika dnů, u chronické nemoci z ozáření se vyskytuje během několika dní. několik měsíců.
Neutropenie, stejně jako pancytopenie, přetrvává, dokud není provedena transplantace krvetvorných buněk.
Krevní onemocnění
Nemoci krve jsou také často doprovázeny neutropenií. Patogeneze jejího výskytu může být různá – náhrada krvetvorné tkáně fibrózou, tukovou infiltrací nebo atypickými maligními buňkami, tvorba protilátek proti krvinkám atp.
- Onkohematologická onemocnění (leukémie). Asi ve 20 % případů akutní leukémie je v časných stádiích onemocnění pozorována neutropenie (aleukemická forma).
- hemolytická anémie. U některých pacientů s autoimunitní hemolytickou anémií, Minkowski-Choffardovou anémií, hemoglobinopatiemi, je v krvi během interiktálního období pozorována neutropenie, která je v krizovém stádiu nahrazena neutrofilií.
- Dyserytropoetická anémie. U dědičné a získané aplastické anémie je na pozadí pancytopenie pozorována neutropenie. Charakteristickým rysem aplastické anémie je kombinace neutropenie s relativní lymfocytózou.
diagnostika
Pokud je neutropenie zjištěna v krevních testech, musíte se poradit s praktickým lékařem, abyste zjistili příčinu. Na schůzce lékař upřesní, jaké léky pacient užívá a zda není registrován pro chronické onemocnění. Důležitou informaci může poskytnout pacientova životní anamnéza, například pokud člověk od raného dětství trpěl častými opakovanými infekcemi dýchacích cest, kůže a urogenitálního systému, může mít lékař podezření na dědičnou formu neutropenie. Jsou předepsány další studie, včetně:
- Obecný krevní test. U řady onemocnění je kromě neutropenie pozorován pokles koncentrace hemoglobinu, počtu červených krvinek a krevních destiček. Infekce a autoimunitní poruchy jsou doprovázeny zvýšením ESR. U maligních onemocnění krve je zaznamenána přítomnost nezralých forem granulocytů – metamyelocytů, myelocytů, blastových buněk.
- Analýza moči Mnoho autoimunitních revmatologických patologií vede k poškození glomerulárního aparátu ledvin (nefropatie), které se projevuje proteinurií, leukocyturií a hematurií.
- Imunologické studie. U lidí s hemolytickou anémií a haptenovou neutropenií způsobenou užíváním drog dává Coombsův test pozitivní výsledek. U virové hepatitidy se zjišťují sérové markery – HBsAg, anti-HCV.
- Imunofenotypizace. Studium periferní krve pomocí průtokové cytometrie umožňuje přesně určit typ leukémie – myeloblastickou, monoblastickou, megakaryoblastickou.
- Genetický výzkum. Identifikací mutací v genech LYST HAX1, GFI1 lze přesně diagnostikovat dědičné (primární) formy neutropenie.
- Histologické studie. Při podezření na akutní leukémii se provádí morfologické vyšetření kostní dřeně získané sternální punkcí nebo trepanobiopsií. Dochází k poklesu klíčků normální krvetvorby a velkého počtu atypických blastových buněk.
Oprava
V závislosti na stupni neutropenie, doprovodných onemocněních a závažnosti stavu pacienta může být léčba prováděna jak ambulantně, tak v nemocničním prostředí. V případě agranulocytózy musí být pacient hospitalizován. Nejprve je třeba vysadit lék, který neutropenii způsobil, a nahradit jej lékem, který je podobný ve farmakologické skupině, ale nemá takový vedlejší účinek. Konzervativní terapie také zahrnuje:
- Antibiotika. U pacientů s generalizovanými bakteriálními infekcemi se u rickettsiových infekcí používají minimálně 2 antibakteriální léky se širokým spektrem účinku (peniciliny, cefalosporiny), účinná jsou antibiotika ze skupiny tetracyklinů;
- Antivirový. Těžká chřipka je indikací pro předepisování inhibitorů neuraminidázy. K léčbě virové hepatitidy B a C se používají nukleosidové analogy, interferony a inhibitory DNA polymerázy.
- Protizánětlivé léky. K potlačení autoimunitního zánětu se používají přípravky hormonů nadledvin (glukokortikosteroidy), syntetická antimalarika, deriváty kyseliny 5-aminosalicylové.
- Faktory stimulující kolonie. Při těžké neutropenii a zejména agranulocytóze je indikováno zavedení myeloidních růstových faktorů, které aktivují krvetvorné procesy v kmenových buňkách.
- Chemoterapie. Pro každý typ leukémie je poskytován speciální léčebný protokol, včetně různých kombinací chemoterapeutických léků a glukokortikoidů.
- Transplantace kostní dřeně. Při neúčinnosti užívání léků je jedinou léčebnou metodou transplantace kmenových buněk od individuálně vybraného dárce podle HLA systému.
Předpověď
Neutrofily jsou hlavními buňkami imunitní obrany proti různým mikroorganismům (bakterie, houby), takže neutropenie výrazně zvyšuje riziko infekce infekčními chorobami a jejich průběh několikanásobně ztěžuje. Agranulocytóza je život ohrožující stav, který vyžaduje okamžitou specifickou terapii.
1. Patofyziologie krevního systému. Část II. Poruchy v systému leukocytů / Nikolaeva O.V., Kucheryavchenko M.A., Shutova N.A. a další – 2016.
2. Hematologie. Nejnovější referenční kniha/ Abdulkadyrov K.M. – 2004.
3. Klinický a diagnostický význam laboratorních parametrů v hematologii / Vorobyov A.I. – 2001.
4. Syndromická diagnostika a základní farmakologie onemocnění vnitřních orgánů, ve 2 svazcích. Svazek 2/ pod rel. G.B. Fedoseeva, Yu.D. Ignatová. – 2004.