Díky pokrokům v molekulární biologii se objasňuje naše chápání patogenetických mechanismů revmatických onemocnění (RD). Při léčbě revmatických onemocnění se používají tzv. chorobu ovlivňující léky, které v té či oné míře ovlivňují i imunitní procesy.
Rozvoj dosti závažných nežádoucích účinků při užívání těchto léků však omezuje možnost jejich použití u RD.
V současné době se objevilo několik přístupů k řešení tohoto problému: vytvoření monoklonálních protilátek (mAb) k receptorům T-, B-lymfocytů, buňkám prezentujícím antigen, mAb k CD18 a CD54, mAb k cytokinům; hledání přirozených inhibitorů cytokinů; použití cytokinů, včetně rekombinantních interferonů (IFN).
Doposud byly získány povzbudivé výsledky klinického použití IFN u RD. Naše zkušenosti s použitím rekombinantních forem a- a g-IFN u RD jsou v souladu s těmito údaji.
Pokroky v molekulární biologii tvoří skutečnou představu o patogenetických mechanismech revmatických onemocnění (RD). K léčbě posledně jmenovaných se používají léky, které nějakým způsobem ovlivňují jak samotnou nemoc, tak imunitní procesy.
Mnoho závažných vedlejších účinků v důsledku použití těchto látek však omezuje jejich použití u RD. V současnosti existuje několik evidentních přístupů k řešení tohoto problému: nástup monoklonálních protilátek (MAb) k receptorům T a B lymfocytů, buňkám prezentujícím antigen, MAb proti CD18 a CD54 a protilátek proti cytokinům; hledání přirozených inhibitorů cytokinů, využití cytokinů včetně rekombinantních interferonů (IFN).
Dosud byly získány povzbudivé výsledky klinického použití IFN u RD. Zjištění autorů při použití rekombinantních forem a — ag — interferonů u RD jsou v souladu s těmito údaji.
В V medikamentózní terapii revmatických onemocnění (RD) bylo v posledních letech dosaženo určitých úspěchů díky rozšiřování arzenálu léků a racionalizaci léčebných režimů, nicméně údaje o úloze cytokinů v procesech imunitních i neimunitních zánětů diktují potřebu hledat nové cesty patogenetické terapie RD.
Interferonový a cytokinový systém u RD
Přes zřejmou klinickou jedinečnost RD existují obecné vzorce vývoje patologického procesu, v němž vedoucí roli hrají cytokiny imunitních i neimunitních buněk: T- a B-lymfocyty, neutrofily, mononukleární fagocyty, způsobující destrukci tkáně [1]. K poškození tkáně dochází buď přímo prostřednictvím cytotoxických reakcí, nebo nepřímo prostřednictvím aktivace autoreaktivních a zánětlivých buněk, které indukují produkci zánětlivých cytokinů, proteáz a dalších složek účastnících se zánětlivé reakce [1]. U revmatoidní artritidy (RA) se tedy destrukce tkáně zpočátku objevuje v oblasti, kde jsou T-lymfocyty v těsném kontaktu s monocyty a synoviálními buňkami podobnými fibroblastům, což znamená přímý buněčný kontakt. Současně aktivované T-lymfocyty, které obdržely signál od buněk prezentujících antigen, začnou vylučovat cytokiny, jejichž působení se projevuje jak in situ, tak prostřednictvím mikrocirkulačního systému.
Je známo více než 80 cytokinů, včetně interleukinů (IL), tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), faktoru stimulujícího kolonie, interferonů (IFN) atd.
Při udržování homeostázy makroorganismu spolu s imunitním systémem hraje hlavní roli INF systém, který má kromě specifického (antivirového) účinku také imunomodulační účinek, projevující se regulací exprese genů hlavního histokompatibilního systému, modulací buněčné diferenciace a zrání, potlačením buněčné proliferace a také [2] ovlivňuje endokrinní systém.
Existují důkazy naznačující interakci mezi imunitním systémem a IFN. TNF a g-INF tedy vzájemně potencují své působení při stimulaci migrace neutrofilů a sekreci kyslíkových radikálů [3]. b-IL-1 a TNF indukují syntézu 26 kD proteinu, kterým je b-IFN, také známý jako IL-6 [4]. Předběžné ošetření makrofágů a-, b-, g-IFN podporuje hyperprodukci IL-1 těmito buňkami, což může vysvětlit horečnatou reakci organismu v reakci na zavedení IFN [5].
Mezi syntézou IL-2 a g-IFN existuje přímý a zpětnovazební vztah, zatímco g-IFN indukuje sekreci IL-2 aktivovanými T buňkami [6]. IFN je schopen inhibovat diferenciaci B buněk a zároveň stimulovat jejich proliferativní odpověď [2].
Zajímavá data ukazují, že g-IFN spolu s IL-4 potlačuje cytokiny stimulovanou kostní resorpci a má inhibiční účinek podobný kalcitoninu na zralé osteoklasty [1].
Studium vlastností IFN systému u RD nám umožnilo identifikovat podobné změny ve stavu IFN u RA, systémový lupus erythematodes (SLE) a Behcetova nemoc (BD): hypoprodukce a-IFN leukocyty in vitro u 89 % pacientů s RA a SLE a u 60 % pacientů s BD a výrazná inhibice SLE u 96 % pacientů s RA a 80 % SLE u g BD, hyperprodukce sérového IFN u RA a SLE, testováno jako a-kysele labilní IFN – a-KLI (O.N. Shcheglovitova a A.N. Kulieva, 1989). Podobné výsledky byly získány Hooksem a kol. (1979), kteří objevili v séru pacientů se SLE, RA a Sjogrenovým syndromem zvýšenou hladinu sérového IFN, představovanou vysokým obsahem a-KLI, na pozadí hypoprodukce a- a g-IFN (J. Barnier et al., 1984; Y. Kim et al., 1987).
Vědci se neshodnou na schopnosti leukocytů produkovat INF v reakci na specifickou indukci.
T. Stolzenburg a kol. (1988) ve studii séra pacientů s RA, SLE, systémovou sklerózou (SSc), Reiterovou chorobou (RD) a osteoartrózou (OA) odhalili poruchu tvorby g-IFN u pacientů se SLE, RA, SSc, zatímco u RD a OA nebyla hladina studovaného IFN změněna. Jiní naopak zaznamenávají pokles produkce a-IFN u pacientů se SLE a RA (A. Renter a kol., 1989; M. Seitz, 1987).
Výše uvedené naznačuje, že komplexní léčba RD by měla zahrnovat léky, které mohou modulovat imunitní odpověď pacienta a obnovit normální fungování systému INF.
INF preparáty v léčbě RD
Stávající a v klinické praxi hojně používané lékařské IFN přípravky se dělí podle typu aktivní složky na a, b a g, dále podle technologie výroby a doby vzniku – na přírodní (IFN 1. generace) a rekombinantní (IFN 2. generace).
Lidský leukocytární IFN (první generace IFN) byl poprvé použit u SLE; Řada výzkumníků (V.A. Galenok, 1971; O.V. Sinyachenko, 1975; Z.S. Alekberova et al., 1980) prokázala pozitivní účinek tohoto léku na průběh kožní vaskulitidy a lupusové nefritidy.
Schéma akutní fáze zánětu při revmatickém poškození kloubů.
Dříve byl učiněn pokus léčit pacienty s RA lidským leukocytárním IFN, což přispělo ke snížení délky trvání ranní ztuhlosti, počtu zánětlivých kloubů a k určitému snížení aktivity procesu podle laboratorních studií (R.M. Balabanova et al., 1988; M. Peddinani et al., 1986).
Nemožnost úplného technického čištění a s tím spojené závažné vedlejší účinky, riziko infekce HIV a také nedostatek surovin – leukocytů dárcovské krve – však použití INF první generace omezovaly.
Byl vyvinut způsob výroby, izolace a purifikace různých IFN přípravků pomocí metod genetického inženýrství:
a 2a-IFN – reaferon, viferon, roferon-A;
a Xnumx-IFN – intron-A, inrec, realdiron;
a 2-IFN – berofor;
b-IFN – feron;
g-IFN – inflagen, polyferon, imukin.
K dnešnímu dni bylo provedeno velké množství otevřených, placebem kontrolovaných a prodloužených (12 měsíců) studií, které ukazují na účinnost přípravků IFN.
Výzkumníci použili různé způsoby (subkutánní, intramuskulární, rektální) a režimy (denní, intermitentní kúry atd.) podávání a také různé dávky léků – od 40 000 do 9000000 XNUMX XNUMX IU.
G. Firestein a kol. (1987) pomocí rekombinantního g-IFN v dávce 1 800 000 IU/den u 12 pacientů s RA pozorovali zlepšení pouze u dvou. U šesti pacientů došlo k těžké febrilní reakci. E. Lemmel a kol. (6) se pokusili léčit pacienty s RA rekombinantním g-IFN v relativně nízkých dávkách (1988 40 IU jednou týdně), což umožnilo získat pozitivní účinek u poloviny pacientů a vyhnout se nežádoucím účinkům, ale nebyl pozorován žádný výrazný imunologický účinek. V Německu v roce 000 byla provedena multicentrická studie g-IFN (polyferon) se subkutánním podáváním 1 1996 2 IU v 000 injekcích po dobu 000 týdnů, po kterých následovaly 7 injekce týdně (každý druhý den) po dobu dalších 3 týdnů a 4 injekce týdně po dobu dalších 3 týdnů. V důsledku terapie byl zaznamenán pokles ranní ztuhlosti, snížení počtu zánětlivých kloubů a snížení imunologické aktivity.
U juvenilní RA přispěl a-IFN (reaferon), který byl podáván rektálně v dávce nejvýše 2 000 000 IU/den v kombinaci s antioxidanty prvních 10 dní každých 12 hodin, poté 3x týdně 6x po dobu 1991 měsíců, ke snížení systémových projevů, pozitivní dynamice kloubního a IFN stavu a normalizace MN.K.N.XNUMX XNUMX).
V poslední době se v literatuře objevují zprávy o použití rekombinantních forem INF u BD. G. Fierlback a kol. (1989) našli inverzní korelaci mezi aktivitou BB a hladinou endogenního IFN, která poskytla základ pro použití g-IFN k léčbě tohoto onemocnění; Lék byl podáván v dávce 100 mcg subkutánně denně po dobu 2 týdnů 10 pacientům, poté ve stejné dávce jednou týdně. V důsledku terapie vymizely afty u 4 z 8 pacientů, papulární vyrážky nebo erythema nodosum u 4 ze 7 a polyartralgie u 3 ze 4 pacientů. Nejodolnější k léčbě byly oční projevy, které nezmizely u žádného ze 4 pacientů. Vedat Hamuryudan a kol. (1994) ji také použili k léčbě 20 pacientů s BD Xnumx-IFN v dávce 5 000 000 IU 3krát týdně po dobu 6 týdnů, poté ve stejné dávce 1krát týdně po dobu 10 týdnů. Byl zaznamenán výrazný účinek na kloubní syndrom a slabý účinek na průběh ulcerózní vaskulitidy.
J. Sanchez-Roman a kol. (1995) použili a Xnumx-IFN u 2 pacientů se střevní formou BD v dávce 5 000 000 IU/den po dobu 12 dnů, poté ve stejné dávce týdně. Během léčby došlo k normalizaci břišního příznaku, což bylo potvrzeno kolonoskopií a genitální afty ubyly nebo vymizely.
Od poloviny 80. let XNUMX. století provádíme otevřenou, nekontrolovanou léčbu pacientů s RA a SLE rekombinantními formami IFN: g-IFN (reaferon, realdiron) a g-IFN (inflagen) vyráběné společností Biofa, Litva, v kombinaci s podáváním nesteroidních protizánětlivých léků a látek ovlivňujících onemocnění, především s cytostatickými režimy: dávkami steroidů a SLE
- intramuskulární podávání 1 000 000 IU a- nebo g-IFN každý druhý den po dobu 1 měsíce, poté jednou týdně po dobu dalších 2 měsíců;
- intramuskulárně při 3 000 000 IU a- nebo g-IFN podle výše popsaného režimu;
- 3 000 000 IU intravenózně každý druhý den po 10 injekcí a poté jako udržovací léčba jednou týdně intramuskulárně;
- 3 000 000 IU intravenózně 3 dny po sobě (pulzní terapie) s intervalem 1 měsíce.
- 3 000 000 IU intravenózně po dobu 3 dnů po sobě, poté po dobu 1 měsíce stejnou dávku jednou týdně intramuskulárně, cykly se opakují.
Zařazení rekombinantních forem IFN do komplexní terapie RA a SLE přispělo především k normalizaci stavu IFN a díky tomu zabránilo exacerbaci a rozvoji chronických interkurentních infekcí. Zaznamenali jsme pokles frekvence nežádoucích účinků, zejména při použití cytostatických imunosupresiv.
Efekt terapie se projevil v poklesu systémových projevů a pozitivní dynamiky kloubního stavu u RA a regresi periferní vaskulitidy, lupusové nefritidy u SLE.
Při hodnocení dlouhodobých výsledků léčby IFN u pacientů s RA a SLE jsme zaznamenali nedostatečnost jediné léčebné kúry těmito léky: u 53 % pacientů došlo k relapsu respiračních virových a jiných infekcí, u 20 % se rozvinuly komplikace z imunosupresivní léčby a 55 % mělo typický průběh onemocnění. U 87,8 % pacientů, kteří dostávali opakované cykly IFN léků (22 s RA a 12 se SLE), se podařilo stabilizovat aktivitu procesu.
Doposud jsme získali povzbudivé výsledky z použití realdironu nebo inflagenu u BD, SJS a Sjogrenova syndromu, ale pro konečné posouzení role IFN terapie u těchto onemocnění je nezbytná další akumulace klinického materiálu.
Při podávání IFN jsou stejně jako při použití jiných biologických léků pozorovány především nežádoucí účinky podobné chřipce.
Dosud neexistuje konsenzus o vhodnosti použití IFN v komplexní terapii RA, což je vysvětleno nízkou dostupností těchto léků pro široké spektrum praktických revmatologů. Výzkum v tomto směru je však nezbytný, protože je možné používat selektivní imunomodulační léky a biologické imunomodulátory.
1. Dayer IM, Burger D. Rheumat in Europe 1995;12:24-6.
2. F.E. Ershov. Interferonový systém za normálních a patologických stavů. – M. Medicína, 1996;11-120.
3. Starý LJ. Science 1985;230:630.
4. Van Damme J., Opdenakker G., Simpson RJ. a kol. Exp Med 1987;165:515-21.
5. Dinarello Ch. A. Horizon ve výzkumu cytokinů. 3D Internat. Mochida památka. symp. — Tokio, 1993;49.
6. Staeheli P, Horisberger MA, Haller O. Virology 1984;132:456-68.
U imunodeficitních stavů je často pozorována aktivace virů z čeledi Herpes viridae (Herpes Simplex I, Herpes simplex II, Cytomegalovirus, virus Epstein-Barrové aj.), způsobená oslabením imunologické kontroly, která může vést k rozvoji infekčních procesů a významně zkomplikovat průběh základního onemocnění [1, 2].
U pacientů s revmatoidní artritidou (RA), zejména s dosti dlouhou dobou trvání onemocnění, a na pozadí léčby jak základními, tak symptomatickými imunosupresivy (cytostatika, glukokortikosteroidy), je pozorována poměrně častá perzistence virů této rodiny [3]. Přibližně v 70–80 % případů dochází u pacientů s RA k aktivaci virové infekce. Za zmínku stojí zejména studie týkající se účasti lymfotropních virů na vzniku chronické artritidy, zejména viru Epstein-Barrové, který je schopen přímo ovlivňovat buňky imunitního systému.
Léčba pacientů s RA, kteří jsou přenašeči virové infekce z čeledi Herpes viridae, představuje určité obtíže, v neposlední řadě kvůli nedostatku vysoce účinných, cenově dostupných a bezpečných (netoxických) antiherpetických léků [4, 5]. Z antiherpetických léků aktivně používaných v praktické medicíně lze vyčlenit acyklovir, avšak nízká biologická dostupnost účinné látky vyžaduje prodloužení doby léčby a míra účinnosti je nižší, než se očekávalo. Compliance s acyklovirem zůstává také nízká kvůli přísnému dodržování osmihodinových intervalů dávkování, což je pro pacienty zátěž. Je třeba poznamenat, že atypické nukleosidy jsou zaměřeny na potlačení virové aktivity, ale neovlivňují období remise, což je potvrzeno periodickou aktivací infekce u pacientů. V tomto ohledu je velmi zajímavé studium terapeutických vlastností nového domácího antivirotika Panavir v komplexní terapii pacientů s RA.
Látka léčiva Panavir (čištěný extrakt z výhonků rostliny Solatium tuberosum) je rostlinný biologicky aktivní polysacharid patřící do třídy hexózových glykosidů sestávající z glukózy (38,5 %), galaktózy (14,5 %), rhamnózy (9,0 %), manózy (2,5 %), kyselin xylózy (1,5 %). Lék nemá mutagenní, embryotoxické, teratogenní, pyrogenní ani hemolytické vlastnosti. V lékařské praxi je lék Panavir doporučován k léčbě širokého spektra infekčních onemocnění – herpes, klíšťová encefalitida, cytomegalovirus, lidský papilomavirus [3,5]. Podle návodu, registrační číslo P N6/000299, je roztok Panavir k intravenóznímu podání indikován ke komplexní léčbě imunokompromitovaných pacientů s revmatoidní artritidou ke zvýšení analgetického a protizánětlivého účinku souběžné terapie herpesvirové infekce.
Cílem studie je prozkoumat vliv léku Panavir na výskyt infekčních komplikací u pacientů s revmatoidní artritidou při základní terapii (methotrexát).
Materiály a výzkumné metody.
Byly studovány a shrnuty výsledky 6měsíčního klinického pozorování (~1 měsíc ústavní léčby a 5-6 následujících měsíců pozorování v ambulantních podmínkách) 46 pacientů s potvrzenou RA – pacientů revmatologického oddělení Městského zdravotního ústavu „Klinická nemocnice č. 25“ ve Volgogradu. Studie byla provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace Mezinárodní lékařské asociace a směrnicemi o etice biomedicínského výzkumu [7].
Kritéria pro zařazení pacientů s RA do studie: věk 18 let (včetně) a starší; dostupnost informovaného souhlasu; pacient má RA, která splňuje kritéria Americké revmatologické asociace; doba, která uplynula od stanovení diagnózy, je minimálně 18 měsíců; užívání methotrexátu v dávce 7,5-10 mg/týden po dobu nejméně 6 měsíců před hospitalizací; klinické a laboratorní příznaky chronické virové infekce (2 a více recidiv za rok).
Kritéria vyloučení ze studie: těhotenství nebo laktace; závislost na alkoholu a/nebo drogách; přítomnost závažných alergických stavů; infekce virem lidské imunodeficience nebo patogeny virové hepatitidy B a C; přítomnost maligního novotvaru jakékoli lokalizace v době výběru; těžká, dekompenzovaná nebo nestabilní somatická onemocnění a stavy (diabetes mellitus 1. nebo 2. typu, chronické srdeční selhání 3., 4. funkční třídy, chronické selhání ledvin v terminálním stadiu, respirační selhání 2., 3. stupně) vyžadující aktivní léčbu.
V první fázi studie byli všichni pacienti s RA přijatí k hospitalizaci vyšetřeni na IgG a IgM protilátky proti viru herpes simplex (HSV) typu 1 a 2 (celkové stanovení), IgG a IgM protilátky proti cytomegaloviru (CMV), IgG protilátky proti časnému antigenu (EA) viru Epstein-Barrové (EBV) v krevním séru pomocí diagnostické soupravy CJ-CJ-IgGBC MV, IgG-EBV), ECOlab CJSC (IgM-HSV 1+2) a DRG Diagnostics (IgM-CMV). Za pozitivní byly považovány pouze diagnosticky významné titry: pro IgG-HSV a IgG-CMV – 1:400 a vyšší; pro IgM-HSV a IgG-EA EBV – 1:200 a vyšší; pro IgM-CMV – více než 60 U/ml.
Do studie tak bylo zařazeno 46 pacientů s detekovanými protilátkami proti virům z čeledi Herpes viridae, kteří byli rozděleni do dvou srovnatelných skupin: I – hlavní (20 osob) a II – kontrolní (26 osob). Pacienti v obou skupinách dostávali komplexní léčbu (methotrexát v dávce 7,5-10 mg týdně, stejně jako diklofenak v dávce 100-150 mg/den per os; methylprednisolon v dávce 5-10 mg/den, FTL, L$K) podle obecně uznávaných režimů, s přihlédnutím ke klinickému průběhu, přítomnosti a patologickému průběhu onemocnění nemoci.
Léčebný režim pro pacienty ve skupině I (hlavní skupina) navíc zahrnoval aplikaci Panaviru 0,004% roztok 5,0 ml intravenózně podle následujícího schématu: tři injekce s intervalem 48 hodin, další dvě s intervalem 72 hodin.
Klinická a laboratorní účinnost Panaviru byla hodnocena na základě kloubního syndromu (bolest v klidu a při pohybu dle VAS, ranní ztuhlost, počet zanícených kloubů, počet bolestivých kloubů, Ritchieho index), zánětlivé projevy (ESR, CRP, CIC) a klinické a laboratorní známky recidivy virové infekce (v čase: před léčbou, po propuštění z nemocnice, po propuštění z nemocnice).
Klinická charakteristika pacientů s RA.
Do studie bylo zahrnuto 46 pacientů s RA (34 žen a 12 mužů Průměrný věk pacientů byl 48,2±13,4 let, průměrná doba trvání onemocnění 11,2±2,31 let. Míra aktivity patologického procesu na pozadí použití základní terapie (methotrexát) se pohybovala od minimálních (II. stupeň) – 13 osob. Mimokloubní projevy onemocnění byly zjištěny u 28,3 (33 %) pacientů: revmatoidní uzliny – u 71,7, anémie – u 18, polyneuropatie – u 38,2, kožní vaskulitida – u 4, lymfadenopatie – u 6, myalgický syndrom – u 5 pacientů byla pozorována manifestace komplexního poškození až RA s projevem především extraartikulárního poškození s projevem především RA s progresí především RA. pojivové tkáně U většiny pacientů (5 %) byla zjištěna polyartritida v krevním séru 6 (4 %) pacientů metodou latexové aglutinace a reagenciemi pro enzymovou imunoanalýzu koncentrace IgM třídy RF – u 91 % pacientů s RA. Délka užívání základních léků (methotrexát) se na začátku pozorování pohybovala v rozmezí 65–73 měsíců.
Všichni pacienti s RA zařazení do studie měli chronickou virovou infekci (byly detekovány protilátky IgG proti alespoň jednomu z prezentovaných virů z čeledi Herpes viridae): HSV u 73,9 %, CMV u 63 %, EBV u 43,5 %. U 87 % pacientů s RA byl stanoven kombinovaný nosič virů z čeledi Herpes viridae v různých variacích. Frekvence infekčních komplikací během šesti měsíců po propuštění z nemocnice byla studována v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti klinických a laboratorních známek perzistence virů z čeledi Herpes viridae.
Statistická analýza experimentálních dat byla provedena pomocí softwarových balíků „STATISTICA 6.0 FOR WINDOWS“ (StatSoft Inc., USA) a SPSS (SPSS pro Windows, verze 12.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Prezentace deskriptivní statistiky a volba statistických kritérií vycházela z účelu studie, řešených úkolů a doporučení biostatistických příruček. K posouzení spolehlivosti rozdílů mezi porovnávanými středními hodnotami bylo použito neparametrické kritérium.
Výsledky a diskuse.
Metotrexát zůstává lékem první volby v základní terapii RA. Imunosupresivní účinek metotrexátu při dlouhodobé léčbě provokuje aktivaci herpetické infekce (labiální a herpes zoster, recidivující genitální herpes aj.), což často vede k nutnosti vysazení léku [8, 9].
V první fázi studie (nemocniční léčba) žádný z pacientů nepřerušil léčbu základními léky (methotrexát) pro neúčinnost nebo z jiného důvodu. Během tohoto časového období nebyla pozorována žádná exacerbace základního onemocnění v žádné skupině pacientů s RA. Zařazení Panaviru do komplexní terapie přispělo ke stabilizaci klinických příznaků u pacientů s RA hlavní (I) skupiny, především v důsledku snížení závažnosti zánětlivých jevů. V této skupině pacientů s RA nebyl pozorován rozvoj virových a/nebo bakteriálních zánětlivých procesů, na rozdíl od druhé skupiny pacientů, u které byla u 2 osob pozorována aktivace latentní herpetické infekce (2 případy herpes labial, 1 případ herpes zoster a 1 případ pneumonitidy). Analýza nezahrnovala případy nekomplikovaných akutních respiračních virových infekcí trvajících do 4-5 dnů.
Údaje klinického a laboratorního pozorování pacientů s RA skupiny I a II v dynamice za první měsíc sledování (při přijetí do ústavní léčby a po propuštění) jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1. Dynamika klinických a laboratorních parametrů u pacientů s RA během léčby methotrexátem (skupina II, n=26) a methotrexátem v kombinaci s Panavirem (skupina I, n=20) v nemocničním prostředí
| Index | Skupina II (methotrexát) | Skupina I (methotrexát + panavir) | ||||
| Při přijetí | Při vypouštění | p | Při přijetí | Při vypouštění | p | |
| Bolest v klidu podle VAS (cm) | 3,2 1,9 ± | 3,0 1,7 ± | 0,69 | 3,5 1,5 ± | 2,9 1,7 ± | 0,24 |
| Bolest v klidu (skóre) | 1,8 1,1 ± | 1,4 1,3 ± | 0,24 | 1,6 1,2 ± | 1,3 0,9 ± | 0,34 |
| Bolest při pohybu podle VAS (cm) | 4,5 1,6 ± | 3,9 1,5 ± | 0,17 | 4,8 1,5 ± | 3,6 1,4 ± | 0,04 |
| Bolest při pohybu (skóre) | 2,7 1,3 ± | 1,9 0,7 ± | 0,008 * | 2,4 0,5 ± | 1,3 0,6 ± | 0,002 * |
| Ritchieho index | 21,2 11,5 ± | 16,6 8,9 ± | 0,11 | 21,9 10,8 ± | 13,4 7,2 ± | 0,006 * |
| Ranní ztuhlost (min) | 93 48,1 ± | 47 25,8 ± | 0,001 * | 88 40,1 ± | 40 29,9 ± | 0,002 * |
| Počet zanícených kloubů | 15,4 6,7 ± | 11,8 5,3 ± | 0,04 * | 15,9 5,6 ± | 10,4 3,8 ± | 0,005 * |
| Počet bolestivých kloubů | 13,9 6,8 ± | 9,9 5,1 ± | 0,04 * | 15,1 7,2 ± | 9,4 6,4 ± | 0,012 * |
| Hemoglobin (g/l) | 117 15,4 ± | 118 16,9 ± | 0,47 | 120 11,8 ± | 118 13,2 ± | 0,51 |
| ESR (mm/h) | 30,85 12,22 ± | 25,96 10,28 ± | 0,13 | 33,28 11,07 ± | 24,94 10,46 ± | 0,02 * |
| CRP (mg/ml) | 20,15 6,28 ± | 12,83 4,64 ± | 0,01 * | 18,09 5,64 ± | 14,25 4,03 ± | 0,02 * |
| RF (geometrický střední titr) | 4,30 0,61 ± | 3,98 0,44 ± | 0,05 | 4,08 1,46 ± | 3,59 1,02 ± | 0,23 |
| Ústřední volební komise (jednotka) | 7,15 2,28 ± | 5,56 2,65 ± | 0,04 * | 6,87 1,44 ± | 5,04 1,87 ± | 0,001 * |
| IgM (g/l) | 0,92 0,19 ± | 0,86 0,12 ± | 0,36 | 0,83 0,21 ± | 0,75 0,19 ± | 0,18 |
| IgG (g/l) | 11,43 1,22 ± | 12,02 2,85 ± | 0,57 | 12,46 2,84 ± | 10,98 1,71 ± | 0,09 |
| IgA (g/l) | 1,45 0,38 ± | 1,52 0,43 ± | 0,71 | 1,94 0,71 ± | 1,67 0,52 ± | 0,12 |
Při analýze imunologických markerů herpetické infekce bylo zjištěno, že počet pacientů s RA skupiny I s diagnosticky významnými titry IgG-HSV protilátek po měsíčním průběhu antivirové terapie poklesl 1,8krát; IgG-CMV protilátky – 2,2krát; IgG-EA EBV protilátky – 1,4krát. Bylo také zaznamenáno úplné vymizení markerů aktivní cytomegalovirové infekce (hladina IgM-CMV kolísala v rozmezí 0,18 – 24,5 U/ml, s kritickou hodnotou 50 U/ml) a titry IgM protilátek proti HSV u pacientů této skupiny v době propuštění z nemocnice nepřesáhly 1:100.
U pacientů s RA skupiny II nebyla změna sérologických markerů Herpes viridae tak významná: u 34,6 % pacientů byl zaznamenán vzestup titrů protilátek IgM-CMV, IgM-HSV a IgG-HSV, u 19,2 % byly poprvé detekovány protilátky IgM-HSV (tab. 2). Během doby sledování (do 6 měsíců) přerušili čtyři pacienti (z druhé skupiny) léčbu základním lékem z důvodu rozvoje infekčních komplikací (cystitida, pneumonie, pyelonefritida, herpetická infekce).
Tabulka 2. Frekvence infekčních komplikací u pacientů s RA během léčby methotrexátem (skupina II, n=26) a methotrexátem v kombinaci s Panavirem (skupina I, n=20) po 6 měsících pozorování
(absolutní množství a %)
n/a – žádná statistická významnost (p>0,05)
Při analýze výskytu nežádoucích účinků spojených s rozvojem infekčních komplikací při terapii RA základními léky byl u druhé skupiny pacientů (přenašečů virové infekce, kteří užívali pouze methotrexát) ve srovnání s první skupinou (přenašeči virové infekce užívající methotrexát v kombinaci s Panavirem) výrazně vyšší výskyt infekčních komplikací v důsledku případů virových a bakteriálních zánětlivých procesů, zánětů průdušek, zánětů plic, zánětů plic, zánětů plic.
Zařazení Panaviru do komplexní terapie revmatoidní artritidy se současnou herpetickou infekcí tak nejen prokazuje vysokou antivirovou aktivitu, stimuluje imunitní obranné mechanismy, ale také zesiluje protizánětlivý účinek základní terapie a snižuje riziko rozvoje infekčních komplikací při dlouhodobém užívání léků s imunosupresivním účinkem.
REFERENCE
1. Münz C., Lünemann JD, Getts MT a kol. Antivirové imunitní reakce: spouštěče nebo spouštěné autoimunitou? // Nat. Rev. Immunol., 2009; 9: 246-258.
2. Amital H., Govoni M., Maya R. a kol. Role infekčních agens u systémových revmatických onemocnění // Clin. Exp. Rheumatol., 2008; 26: 27-32.
3. Toussirot E., Roudier I. Epstein-Barr u autoimunitních onemocnění // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2008; 22 (5): 883-896.
4. Ershov F.I., Ospelniková T.P. Moderní arzenál antiherpetických léků // Infekce a antimikrobiální látky. terapie, 2004; 3 (4): 100-102.
5. Egorova O. N., Balabanova R. M. Antivirová terapie revmatických onemocnění // Farmateka, 2007; č.6: 90-94
6. Panavir. Zkušenosti s aplikací v lékařské praxi. Sergienko V.I., Podzolkova N.M., Osadchev V.B., Zhislina I.B. a další – M.2009., 39 s.
7. Weijer C., Dickens B., Meslin EM Bioetika pro klinické lékaře: 10. Etika výzkumu // CMAJ. 1997, 156: 1153–1157.
8. Ede AE, Laan RF, Rood MJ, Huizinga TW a kol. Vliv suplementace kyseliny listové nebo folinové na toxicitu a účinnost methotrexátu u revmatoidní artritidy: čtyřicet osm týdnů, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie // Arthritis Rheum., 2001, 44: 1515–1524.
9. Petov A.V., Beloglazová K.V. Frekvence infekčních komplikací u pacientů s revmatoidní artritidou – přenašeči virové infekce z čeledi Herpesviridae při užívání methotrexátu a sulfasalazinu // Ukrajinský revmatologický časopis, 2008, 3: 48-51.
Informace o autorech
Zborovská Irina Alexandrovna, MD, profesor, přednosta Ústav nemocniční terapie, Volgogradská státní lékařská univerzita.
Alexandrov Andrej Vjačeslavovič, MD, přednosta laboratoř Ústavu Ruské akademie lékařských věd Výzkumný ústav klinické a experimentální revmatologie Ruské akademie lékařských věd, 400138, Volgograd, st. jim. Zemlyachki, 76, [email protected],
Slyusar Olga Petrovna, PhD, přednosta Revmatologické oddělení Městského zdravotního ústavu “Klinická nemocnice č. 25” ve Volgogradu.