Syndrom IgE hyperimunoglobulinémie: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Jobův syndrom — je multisystémové dědičné onemocnění založené na primární imunodeficienci. Vzniká v důsledku mutací v genech STAT3, TYK2, DOCK8. Klasická triáda příznaků zahrnuje ekzémovou dermatitidu, recidivující kožní infekce a infekční plicní léze. Zaznamenány jsou také deformace obličejových rysů, kostní anomálie a poruchy tvorby zubů. K diagnostice Jobova syndromu se provádějí imunologické krevní testy a genetické vyšetření. Pacientům je předepsána podpůrná léčba, včetně antibiotik, antimykotik a antialergických látek.

ICD-10

D82.4 Syndrom hyperimunoglobulinu E

• Příčiny
• Patogeneze
• Příznaky
• Komplikace
• diagnostika
• Léčba Jobova syndromu
  • Konzervativní terapie
  • Experimentální léčba

  Přehled

  Jobův syndrom má druhý název „hyperimunoglobulinémie E“, který odráží hlavní patogenetický rys onemocnění. Patologie patří do třídy osiřelých onemocnění; v lékařské literatuře jsou informace o 250 případech syndromu po celém světě. Nemoc poprvé popsal americký pediatr Davis Starkey v roce 1966, kdy byly stanoveny její hlavní klinické příznaky. Souvislost s hyperprodukcí IgE byla identifikována v roce 1972 lékařkou Rebeccou Barkley. Genetické předpoklady pro nemoc byly objeveny v roce 2007.

  

  Příčiny

  Jobův syndrom má dva typy dědičnosti. U autozomálně dominantní varianty je onemocnění způsobeno mutací genu STAT3. V tomto případě je riziko nemocného dítěte 50% bez ohledu na pohlaví, pokud je nemocný jeden z rodičů. Autozomálně recesivní varianta je charakterizována defekty v genech TYK2 nebo DOCK8. Aby se patologie rozvinula, musí být oba rodiče přenašeči mutantních alel a pravděpodobnost zdědění syndromu existuje u 25 % dětí.

  Patogeneze

  Gen STAT3 působí jako induktor signálu pro několik typů interleukinů, které se podílejí na tvorbě imunitní odpovědi. Tato signální dráha řídí aktivitu prozánětlivých a protizánětlivých molekul. Při mutaci genu je narušena diferenciace Th-17 T-lymfocytů, mění se průběh imunologických reakcí, v důsledku čehož imunitní systém neefektivně bojuje s mykózami a bakteriálními infekcemi.

  Časté kožní a plicní léze u Jobova syndromu jsou vysvětlovány tím, že tyto tkáně jsou nejvíce závislé na přítomnosti Th-17, bez kterého nemohou realizovat své lokální antibakteriální mechanismy. V důsledku toho se zvyšuje náchylnost k infekcím a pozoruje se jejich vleklý, opakující se průběh. Neimunologické aspekty syndromu jsou způsobeny narušenou remodelací tkání a vaskulárními patologiemi.

  Příznaky

  Klinické projevy Jobova syndromu se objevují v kojeneckém věku. Bezprostředně po narození se odhalují typické anomálie ve stavbě lebky: děti mají hrubé rysy obličeje, vystouplý nos a bradu a široká nosní křídla. Jak stárneme, asymetrie obličeje a hrubá kůže jsou stále patrnější. Patologie muskuloskeletálního systému jsou doplněny hyperextenzibilitou vazů, osteopenií a degenerativními kloubními lézemi.

  Patognomickým znakem Jobova syndromu jsou mnohočetné pustulózní nebo ekzematózní vyrážky, které se objevují v prvních týdnech života. Nejprve jsou lokalizovány na kůži obličeje a pokožky hlavy, později se šíří po celém těle. Postupem času se vyrážka vyvine v ekzematózní dermatitidu spojenou se Staphylococcus aureus. Specifická je tvorba studených abscesů, při kterých nedochází k zarudnutí kůže a nezvyšuje se lokální teplota.

  Hyperimunoglobulinémie E se také projevuje jako opakující se infekce vedlejších nosních dutin, průdušek a plic. Způsobují je Staphylococcus aureus, pneumokoky, Haemophilus influenzae a největším nebezpečím je infekce Pseudomonas aeruginosa. Pneumonie je obtížně léčitelná standardními antibiotiky kvůli neustálé imunosupresi, může se vyvinout plísňová infekce vedoucí k rozvoji plicní aspergilózy.

  Komplikace

  Jobův syndrom je charakterizován těžkým průběhem a na patologickém procesu jsou zapojeny všechny tělesné systémy. Autozomálně dominantní typ onemocnění je charakterizován zubním kazem, narušením načasování dentálních změn a hypoplazií skloviny. Léze pohybového aparátu jsou reprezentovány skoliózou, zvýšenou lámavostí kostí a rizikem zlomenin. Často se vyskytují cévní anomálie, jako jsou aneuryzmata.

  Autozomálně recesivní typ syndromu je komplikován alergickými onemocněními: senná rýma, atopická dermatitida, bronchiální astma. V takových případech je jasně viditelný typický „alergický pochod“. Občas se objevují neurologické komplikace. Tato forma onemocnění je nebezpečnější, protože u pacientů je vysoká pravděpodobnost vzniku lymfomu a rakoviny kůže.

  Hlavní příčinou úmrtí pacientů s Jobovým syndromem zůstávají těžké bakteriální plicní infekce, které mohou vést k sepsi, septikémii a plicnímu krvácení. Chronická pneumonie je často doprovázena tvorbou pneumatoceles – vzduchových cyst, které narušují procesy výměny plynů. Poškození průdušek má za následek bronchiektázie s častými exacerbacemi, které jsou také plné generalizace infekce a smrti.

  diagnostika

  Pacienta vyšetřuje neonatolog nebo dětský lékař. Při externím vyšetření jsou patrné četné vyrážky, vředy a studené abscesy. Velký význam má objasnění rodinné anamnézy a stanovení míry rizika Jobovy choroby u dítěte. Pro přesnou diagnostiku syndromu se používají následující laboratorní a instrumentální metody:

  • Imunologické testy. Standardní krevní test ukazuje vysokou eozinofilii a podrobnější test imunitního systému odhalí zvýšené hladiny IgE v séru více než 2000 IU/ml (4800 μg/L). V imunogramu jsou možné odchylky v poměru frakcí lymfocytů. Ostatní hladiny imunoglobulinů jsou normální.
  • Genetická diagnostika. Ve specializovaných centrech se provádí sekvenování genomu a fluorescenční hybridizace k objasnění molekulárních mechanismů mutace a určení dědičné varianty syndromu. V běžné praxi lze diagnózu potvrdit i bez výsledků genetického vyšetření.
  • Radiografie plic. Studie se provádí k identifikaci příznaků chronické bronchitidy, bronchiektázie a pneumonie. Pro podrobnější vizualizaci ložisek pneumokély a bronchiální deformace je předepsáno CT plic. Invazivní techniky se používají podle indikace: bronchoskopie, bronchografie, biopsie plicní tkáně.
  • Vyšetření kůže. Histologická analýza biopsií odhalí eozinofilní infiltrát. K identifikaci původce dermatologických infekcí se provádí mikroskopie výtoku pustul, výsev biomateriálu na živná média a testování citlivosti na antibiotika.

  Léčba Jobova syndromu

  Konzervativní terapie

  Preventivní léčba zahrnuje dlouhodobé užívání antistafylokokových antibiotik (dicloxacilin, trimethoprim-sulfamethoxazol) ke snížení rizika kožních a respiračních infekcí. K prevenci mykóz na pozadí imunosuprese zhoršené antibiotickou terapií jsou indikována antimykotika. S ohledem na klinické příznaky se používají následující:

  • Dodatečná antibiotika. Při vývoji stafylokokové pneumonie jsou předepsány antibakteriální látky ze skupiny glykopeptidů. Cefalosporiny se doporučují k léčbě pneumonie způsobené Haemophilus influenzae.
  • Gama interferon. Lék je účinný u závažných recidivujících infekcí, které jsou život ohrožující a nereagují dobře na standardní protokoly antibiotické terapie.
  • Steroidy. Používají se jako lokální přípravky (masti, krémy) k boji s ekzematózními vyrážkami, zmírňují kožní projevy a zmírňují svědění. Terapie je doplněna o inhibitory kalcineurinu a blokátory H1-histaminu.

  Experimentální léčba

  Transplantace kostní dřeně je považována za nadějnou možnost léčby, která snižuje intenzitu klinických projevů a zvyšuje odolnost organismu. V literatuře jsou zprávy o úspěšném použití monoklonálních protilátek k neutralizaci nadbytku imunoglobulinu E v krevním séru. Řada autorů hovoří o účinnosti plazmaferézy v léčbě Jobova syndromu.

  Prognóza a prevence

  Adekvátní komplexní terapií je možné prodloužit životnost a zlepšit kvalitu života pacientů. I přes zlepšení léčebných protokolů syndromu však většina pacientů umírá ve věku 20–40 let na sekundární infekční komplikace. Primární prevence nebyla vyvinuta kvůli vzácnosti onemocnění. Sekundární preventivní opatření zahrnují včasnou diagnostiku, komplexní terapii a ambulantní pozorování pacientů s Jobovým syndromem.

  1. Identifikace a léčba pacientů s alergickými onemocněními: aktuální problémy / M.V. Kolesník// UMG. — 2019.

  2. Hyperimunoglobulinemický syndrom E/E.H. Anaev// Praktická pneumologie. — 2017. — №3.

  3. Jobův syndrom/ E.V. Batorov// QuatrainStyle. Online magazín pro lékárníky a zdravotnické pracovníky. — 2013. — №124.

  4. Vzácná primární imunodeficience – hyper-IgE syndrom: kazuistika a přehled literatury / N.V. Sobotyuk, E.A. Potrokhova, S.A. Golochalová, S.V. Bochantsev et al.// Pediatrická farmakologie. — 2013. — №10.

  Co je syndrom hyperimunoglobulinu E Formy syndromu hyperimunoglobulinu E, jejich rozdíly

  

  Syndrom hyperimunoglobulinu E (HIES) je vzácná genetická porucha, která patří do kategorie primárních imunodeficiencí. Typicky je onemocnění charakterizováno ekzémem, recidivujícími stafylokokovými kožními abscesy, recidivujícími plicními infekcemi, eozinofilií (vysoký počet eozinofilů v krvi) a vysokými hladinami sérového imunoglobulinu E (IgE).

  Většina případů HIES je sporadická, ale lékařská anamnéza dokumentuje četné případy familiárního přenosu onemocnění v autosomálně dominantním i autozomálně recesivním vzoru.

  Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1966 u dvou pacientů s následujícími stavy:

  • ekzematózní dermatitida;
  • opakující se stafylokokové furuncles;
  • zvýšená ohebnost kloubů;
  • opakující se zlomeniny;
  • specifické hrubé rysy obličeje.

  Syndrom hyperimunoglobulinu E se objevuje v kojeneckém věku nebo v raném dětství. Hlavní anomálie, která okamžitě upoutá pozornost, jsou specifické rysy obličeje pacientů.

  Existují dvě hlavní formy syndromu hyperimunoglobulinu E:

  1. Dědí se autozomálně dominantním způsobem.
  2. Dědí se autozomálně recesivním způsobem.

  Obě formy jsou spojeny s rozvojem defektů imunitního systému a zvýšenými hladinami sérového imunoglobulinu E. Po mnoho let se lékaři domnívali, že dvě formy téže nemoci jsou jednou z forem běžné poruchy. V současnosti však převládá názor, že tyto poruchy jsou podobné, ale ne typické, a jedná se o samostatná onemocnění. Je to dáno jak rozdíly v klinických a laboratorních parametrech, tak rozdílným průběhem onemocnění a dokonce i vnějšími rozdíly u pacientů.

  Jak se liší projevy různých forem syndromu?

  1. Dominantní varianta syndromu se projevuje jako komplexní onemocnění postihující několik orgánů a systémů najednou, včetně skeletu, pojivové tkáně a dokonce i zubní tkáně a také skus. Dědí se jako jednolokusový rys s různou expresivitou v každé rodině.
  2. Recesivní varianta syndromu neovlivňuje pojivovou tkáň a strukturu čelisti u takových pacientů se nemění. Neexistují žádná plicní onemocnění, ale je zde vysoká náchylnost k virovým infekcím. Existují předpoklady pro rozvoj závažných neurologických komplikací. Gen dock8 je důležitý pro vývoj a normální funkci T buněk, a proto jsou pacienti s recesivní variantou syndromu hyperimunoglobulinu E extrémně náchylní k plísňovým, virovým a bakteriálním infekcím.

  Příčiny syndromu hyperimunoglobulinu E

  Vzhledem k tomu, že syndrom hyperimunoglobulinu E je genetické onemocnění, důvod jeho výskytu spočívá v narušení struktury určitých genů.

  Dominantní genetické poruchy nastávají, když onemocnění způsobuje pouze jedna kopie abnormálního genu. Abnormální gen může být zděděn od obou rodičů, nebo může být výsledkem nové mutace (změny genů) u jednotlivých pacientů. Ve většině případů jsou obě formy syndromu výsledkem nové mutace. Riziko přenosu abnormálního genu z postižených rodičů na jejich děti je 50% pro každé těhotenství, bez ohledu na pohlaví nenarozeného dítěte.

  Bylo zjištěno, že příčinou těchto poruch je mutace v genu STAT3. Tento gen je zodpovědný za produkci signálních přenašečů a proteinů aktivujících transkripci, které se podílejí na přenosu signálů imunitního systému a reagují na patogeny.

  Mutace spojené s existujícím syndromem se mohou objevit i při normálním množství proteinu STAT3, ale funkce proteinu zůstává narušena, což vede k poruchám imunitní obrany.

  S dominantní formou syndromu hyperimunoglobulinu E mohou souviset i mutace v jiných genech. Mutace v genu STAT3 se vyskytuje přibližně u 60 % pacientů.

  V roce 1972 lékaři studovali nemoc podrobněji. Lékaři objevili případy podobné těm, které byly popsány v roce 1966. Byli identifikováni dva chlapci, jejichž symptomy byly zcela shodné s těmi, které byly zjištěny dříve, u pacientů byl také zvýšený imunoglobulin.

  Nakonec byly v roce 2007 objeveny heterozygotní mutace v genu STAT3. Od té doby je příčina syndromu jasná.

  V roce 2009 byla objevena další vlastnost: mutace v genu dock8, zodpovědné za recesivní formu syndromu hyperimunoglobulinu E.

  Existuje pět tříd imunoglobulinů (Ig), známých jako IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. Protilátky mohou zabíjet mikroorganismy přímo nebo se na ně zaměřovat, takže je snáze ničí bílé krvinky. Bílé krvinky, které jsou součástí imunitního obranného systému těla, jsou nezbytné pro ochranu před infekcemi a také pro boj s infekcí, která již existuje.

  Po očkování se navíc tvoří protilátky, které pomáhají chránit dítě před infekčními nemocemi – obrnou, spalničkami a tetanem.

  Mnoho lidí s dominantní formou syndromu hyperimunoglobulinu E má abnormálně vysoké hladiny IgE v séru a zvýšený počet eozinofilů. Jejich těla mají sníženou produkci ochranných proteinů gama interferonu a interleukinu-17. Tyto proteiny jsou potřebné k přilákání a aktivaci bílých krvinek do míst infekce.

  Známky a příznaky syndromu hyperimunoglobulinu E

  Příznaky syndromu hyperimunoglobulinu E se velmi liší. Hlavní jsou následující:

  • kosterní deformity;
  • zubní deformity, nedostatečný počet zubů;
  • defekty pojivové tkáně;
  • narušení imunitního systému;
  • hrubé rysy obličeje (široké čelo, široce posazené oči, velký, široký nos);
  • charakteristický zploštělý hřbet nosu;
  • kožní problémy (vznik vředů, vředů, akné, ekzémy).

  Toto onemocnění je charakterizováno rozdělením imunitního systému na několik složek. Lidský systém T buněk (imunitní odpověď zprostředkovaná buňkami) pomáhá v boji proti virům, některým bakteriím, kvasinkám a plísním. Systém B buněk (humorální imunitní odpověď) bojuje s infekcí způsobenou jinými viry a bakteriemi. Imunitní systém to dělá aktivací vylučovaných imunitních faktorů nazývaných protilátky nebo imunoglobuliny. Tyto protilátky jsou obsaženy v krevním séru a tělesných sekretech, jako jsou sliny.

  Nejčastější kožní příznaky jsou:

  • suchost;
  • zarudnutí;
  • vzhled šupinatých a svědivých oblastí;
  • stafylokokové infekce;
  • tvorba hnisavých abscesů (tyto abscesy jsou také známé jako „studené“, protože jsou na dotek chladné a nejsou příliš červené).

  Abscesy se mohou tvořit na povrchu kosti za uchem, v oblasti kloubů, na dásních, v průduškách a plicích.

  U nemocných dětí je zaznamenáno:

  • přetrvávající kašel;
  • sinusitida;
  • opakující se záněty středního ucha (otitis media).

  Pacienti jsou napadáni bakteriemi Staphylococcus aureus, pneumokoky a Haemophilus influenzae. Zánět plic nakonec vede ke vzniku vzduchem naplněných dutin v plicích (pneumatokéla). Pneumatokélové léze jsou zvláště náchylné k infekci bakteriemi, jako je Pseudomonas aeruginosa, stejně jako houbami, jako je Aspergillus.

  Další příznaky:

  • kožní kandidóza;
  • stomatitida;
  • onychomykóza;
  • drozd (vaginální kandidóza);
  • plísňové infekce pokožky hlavy.

  Poruchy skeletu:

  • skolióza
  • lordóza;
  • kyfóza;
  • hypermobilita kloubů;
  • progresivní osteoporóza;
  • “uvolnění” kloubů;
  • mnohočetné zlomeniny paží, kostí, žeber.

  Vnější příznaky onemocnění jsou následující:

  • konvexní čelo;
  • nepřiměřená velikost čelistí a tváří;
  • zvětšení obličejových pórů;
  • hluboko posazené oči;
  • masivní spodní čelist;
  • široký hřbet nosu.

  Mezi vzácné anomálie obličeje patří:

  • předčasné uzavření vazivových kloubů (kraniální švy) mezi jednotlivými kostmi lebky (kraniosynostóza);
  • nedostatečné rozvinutí kostí jedné strany hrudní páteře (hemivertebrae);
  • klenutá obloha;
  • neproražení prvních zubů;
  • vzhled dvojitých zubů;
  • vývojové abnormality oka;
  • strabismus;
  • cysty na očních víčkách.

  Nejčastějšími rakovinami spojenými s tímto onemocněním jsou rakoviny, které postihují lymfatický systém (lymfomy), jako je anaplastický velkobuněčný lymfom a periferní T-buněčný lymfom.

  Metody léčby syndromu hyperimunoglobulinu E, preventivní opatření

  Léčba syndromu hyperimunoglobulinu E by měla být komplexní. Vzhledem k velkému množství příznaků a narušení několika systémů, anomáliím některých typů tkání, je nutné toto onemocnění léčit striktně podle doporučení odborníků.

  Hlavní metody léčby jsou následující:

  1. Preventivní opatření proti Staphylococcus aureus a všem typům Candida.

  Tento bod je nejdůležitější, protože právě stafylokok způsobuje vředy, vředy a další kožní onemocnění a nejnebezpečněji zápal plic. Plísně vyvolávají onemocnění pohlavních orgánů, dutiny ústní a způsobují pacientům velké nepohodlí.

  2. Ekzematózní dermatitida se léčí lokálně steroidy a hydratačními krémy. Lokální aplikace inhibitorů kalcineurinu poskytuje dobrý účinek. Jsou indikovány léky, které snižují zarudnutí a svědění, jako například:

  • loratadin;
  • fexofenadin;
  • desloratadin;
  • cetirizin.

  3. Při rozvoji pneumonie se doporučují léky jako nafcilin, vankomycin a cefuroxim.

  Plicní abscesy způsobené druhy Aspergillus vyžadují intravenózní podávání amfotericinu B po dobu několika měsíců; Zpravidla je také nutný chirurgický zákrok.

  V případě protrahované pneumonie je indikováno intravenózní podání trimethoprim-sulfamethoxazolu. Bez léčby silnými antibiotiky se infekce může rozvinout v respirační syncytiální onemocnění. V takových složitých případech pacienti podstupují léčbu v nemocnici.

  Chirurgická léčba zahrnuje:

  • transplantace kostní dřeně;
  • transplantace kmenových buněk.

  Čím dříve je tato operace provedena, tím vyšší je pravděpodobnost příznivé prognózy pro pacienta.

  Velký význam má preventivní léčba antibiotiky. Během takových cyklů se obvykle používají konvenční antibiotika, například antistafylokoková činidla, jako je dikloxacilin nebo kotrimoxazol.

  U závažných infekcí lze subkutánně použít rekombinantní interferon gama. Léčba kandidózy kůže a sliznic je povinná. K tomuto účelu se používají antimykotika flukonazol a itrakonazol.

  Provádí se chirurgická drenáž hnisavých ložisek, po které je předepsán průběh terapie – antibiotika, steroidy, krémy.

  U pneumatokély je často potřeba otevřít hrudník a vyčistit plíce. Tento postup se nazývá torakotomie. Používá se k odstranění nebo odvodnění infikovaných oblastí.

  Preventivní opatření:

  • odstranění primárních zubů (s dvojitým chrupem);
  • udržování normálního držení těla, prevence skoliózy a jiných zakřivení (pomocí speciálních korzetů, fyzioterapeutických postupů a cvičební terapie);
  • genetické poradenství (rodina, jejíž jeden člen je nositelem defektního genu, by měla pečlivě zvážit možnost a nutnost mít dítě, zvláště pokud na něj může být defektní gen přenesen).
  • Syndrom hyperimunoglobulinu E, HIES
  • Kožní T-buněčný lymfom
  • Langerhansova histiocytóza (Letterer-Siweova choroba)
  • Hypersplenismus
  • Hypertrofie nosní lastury
  • Antiemetická léčba u pacientů s rakovinou
  • 5 návyků aktivních seniorů: Co dělat, aby žili dlouho a dobře
  • Ashtanga jóga – Osm končetin jógy