Poskytnuté vědecké informace jsou obecné a nelze je použít k rozhodování o možnosti použití konkrétního léčivého přípravku.
Datum aktualizace: 2020.11.09
- Forma uvolnění, balení a složení
- Klinicko-farmakologické skupina
- Farmakoterapeutická skupina
- Farmakologický účinek
- Farmakokinetika
- Indikace léku
- Dávkovací režim
- Nežádoucí účinek
- Kontraindikace pro použití
- Zvláštní instrukce
- Lékové interakce
- Kontakty
Držitel osvědčení o registraci:
Vyrobeno:
ATX kód: L01CD01 (Paclitaxel)
Účinná látka: paklitaxel
Rec.INN registrované WHO
Dávková forma
Lék je dostupný na lékařský předpis
Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 6 mg/ml: lahvičky 30 mg, 100 mg, 260 mg nebo 300 mg.
Forma uvolňování, balení a složení léku Paclitaxel
Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je bezbarvý nebo světle žlutý, průhledný, viskózní.
| 1 ml | |
| paclitaxel | 6 mg |
Pomocné látky: makrogol glyceryl ricinoleát (Cremophor EL) – 527 mg, monohydrát kyseliny citronové – 1.81 mg, ethanol (bezvodý ethanol) – 49.7 % obj.
30 mg (5 ml) – lahvičky z tmavého skla o objemu 5 ml (1) – kartonové obaly.
100 mg (16.7 ml) – 20 ml lahvičky z tmavého skla (1) – kartonové obaly.
260 mg (43.3 ml) – lahvičky z tmavého skla o objemu 50 ml (1) – kartonové obaly.
300 mg (50 ml) – lahvičky z tmavého skla o objemu 50 ml (1) – kartonové obaly.
Klinická a farmakologická skupina: Protinádorové léčivo
Farmakoterapeutická skupina: Protinádorová látka – alkaloid
Farmakologický účinek
Protinádorové činidlo. Je inhibitorem mitózy. Paklitaxel se specificky váže na mikrotubulový beta-tubulin, čímž narušuje proces depolymerizace tohoto klíčového proteinu, což vede k potlačení normální dynamické reorganizace sítě mikrotubulů, která hraje rozhodující roli během interfáze a bez níž není možné provádět buněčné funkce v mitotické fázi. Kromě toho paklitaxel indukuje tvorbu abnormálních svazků mikrotubulů v průběhu buněčného cyklu a tvorbu mnohočetných centriol během mitózy.
Farmakokinetika
Vazba na plazmatické proteiny je 89–98 %. Biotransformuje se hlavně v játrech. Vylučuje se jak ledvinami v nezměněné podobě, tak žlučí (jak nezměněné, tak ve formě metabolitů).
Indikace účinných látek léku Paclitaxel
Rakovina vaječníků (včetně případů, kdy jsou platinové léky neúčinné), rakovina prsu, rakovina plic, rakovina jícnu, rakovina hlavy a krku, rakovina močového měchýře.
| Kód ICD-10 | čtení |
| C15 | Zhoubný novotvar jícnu |
| C34 | Zhoubný novotvar průdušek a plic |
| C50 | Zhoubný novotvar prsu |
| C56 | Zhoubný novotvar vaječníku |
| C67 | Zhoubný novotvar močového měchýře |
| C76.0 | Zhoubný novotvar hlavy, obličeje, krku |
Dávkovací režim
Způsob aplikace a režim dávkování konkrétního léku závisí na jeho formě uvolňování a dalších faktorech. Optimální dávkovací režim určuje lékař. Je třeba přísně dodržovat soulad lékové formy konkrétního léku s indikacemi pro použití a dávkovacím režimem.
Stanovuje se individuálně v závislosti na indikacích a stádiu onemocnění, stavu krvetvorného systému a režimu protinádorové léčby.
Nežádoucí účinek
Z hematopoetického systému: leukopenie, trombocytopenie, anémie.
Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, průjem, mukositida, nechutenství, zácpa (zřídka – střevní neprůchodnost), zvýšená aktivita jaterních enzymů a hladiny bilirubinu v krvi.
Alergické reakce: kožní vyrážka, angioedém, zřídka – bronchospasmus.
Z kardiovaskulárního systému: arteriální hypotenze, bradykardie, poruchy vedení vzruchu, periferní edém.
Ostatní: artralgie, myalgie, periferní neuropatie.
Lokální reakce: tromboflebitida, v případě extravazace – nekróza.
Kontraindikace pro použití
Těžká neutropenie (méně než 1500/mcl), těhotenství, hypersenzitivita na paklitaxel.
Použití v těhotenství a laktaci
Paklitaxel je během těhotenství kontraindikován. Pokud je použití během kojení nezbytné, kojení by mělo být přerušeno.
Ženy ve fertilním věku by měly při užívání paklitaxelu používat účinnou antikoncepci.
Experimentální studie prokázaly, že paklitaxel má teratogenní a embryotoxický účinek.
Aplikace pro porušení funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater a souvisejícím zvýšeným rizikem toxicity (zejména myelosuprese stupně III-IV) se doporučuje úprava dávky paklitaxelu. Je nutné zavést pečlivé sledování stavu pacientů.
Zvláštní instrukce
Paklitaxel by měl být používán s opatrností u pacientů s anginou pectoris, poruchami rytmu a vedení, chronickým srdečním selháním, planými neštovicemi (včetně nedávno prodělaných nebo po kontaktu s nemocnými lidmi), pásovým oparem a dalšími akutními infekčními onemocněními, jakož i do 6 měsíců po infarktu myokardu.
U pacientů s poruchou funkce jater a souvisejícím zvýšeným rizikem toxicity (zejména myelosuprese stupně III-IV) se doporučuje úprava dávky paklitaxelu. Je nutné zavést pečlivé sledování stavu pacientů.
Aby se předešlo výskytu hypersenzitivních reakcí, měla by být všem pacientům podána premedikace (GCS, blokátory histaminových H1- a H2-receptorů).
Během léčby je nutné systematické sledování periferního krevního obrazu, krevního tlaku a EKG. Další infuze paklitaxelu by neměla být podána, dokud počet neutrofilů nebude vyšší než 1500/μl a počet krevních destiček vyšší než 100 000/μl.
Nedoporučuje se očkovat pacienty a jejich rodinné příslušníky.
PVC infuzní systémy by se neměly používat při přípravě a podávání roztoku paklitaxelu.
Experimentální studie prokázaly, že paklitaxel má mutagenní účinek.
Lékové interakce
Laboratorní studie u pacientů dostávajících sekvenční infuze paklitaxelu a cisplatiny odhalily výraznější myelotoxický účinek, když byl paklitaxel podáván po cisplatině; průměrné hodnoty celkové clearance paklitaxelu se snížily přibližně o 20 %.
Předchozí podání cimetidinu neovlivňuje průměrné hodnoty celkové clearance paklitaxelu.
Na základě údajů in vivo a in vitro se předpokládá, že u pacientů užívajících ketokonazol dochází k inhibici metabolismu paklitaxelu.
Ověřeno lékařkou Yudintseva Maria Sergeevna, kandidátka lékařských věd, 39 let zkušeností
koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 6 mg/ml injekční lahvička – Na místě chráněném před světlem, při teplotě nepřesahující 25 °C. koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 6 mg/ml lahvička – Při teplotě nepřesahující 25 °C, v původním obalu.
Uchovávejte mimo dosah dětí.
Datum vypršení platnosti
koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 6 mg/ml lahvička – 2 roky. koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 6 mg/ml lahvička – 3 roky.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
Farmakologická skupina
Charakterizace
Protinádorové činidlo rostlinného původu. Alkaloid izolovaný z kůry tisu (Taxus brevifolia), se také získávají polosyntetickými a syntetickými metodami. Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Nerozpustný ve vodě. Vysoce lipofilní. Taje při 216–217 °C. Molekulová hmotnost 853,9.
Farmakologie
Má cytotoxický antimitotický účinek. Aktivuje sestavování mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje je, čímž zabraňuje depolymerizaci. V důsledku toho inhibuje dynamickou reorganizaci mikrotubulární sítě během interfáze a mitózy. Indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů ve svazcích v průběhu buněčného cyklu a mnohočetné hvězdicovité shluky (astry) během mitózy.
Farmakokinetické parametry paklitaxelu byly stanoveny po infuzích léku v dávkách 135 a 175 mg/m2 po dobu 3 a 24 hodin během randomizovaných studií fáze 3 u pacientek s rakovinou vaječníků. Při intravenózním podání po dobu 3 hodin v dávce 135 mg/m2Cmax byla 2170 ng/ml, AUC – 7952 ng/h/ml; když byla stejná dávka podávána během 24 hodin – 195 ng/ml a 6300 ng/h/ml, v daném pořadí. Cmax a AUC jsou závislé na dávce. Při 3hodinové infuzi vede 30% zvýšení dávky (ze 135 na 175 mg/m2) ke zvýšení Cmax a AUC o 68 a 89 %, v tomto pořadí, při 24hodinové infuzi Cmax se zvýší o 87 %, AUC o 26 %.
Ve výzkumu in vitro Bylo prokázáno, že při koncentracích paklitaxelu 0,1–50 μg/ml se 89–98 % látky váže na sérové proteiny.
Po intravenózním podání paklitaxelu je dynamika poklesu plazmatické koncentrace dvoufázová: počáteční rychlý pokles odráží distribuci ve tkáni a její významnou eliminaci. Pozdější fáze je částečně způsobena relativně pomalým uvolňováním paclitaxelu z tkání. Při intravenózním podání je poločas distribuce z krve do tkání v průměru 30 minut. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu po 24hodinové infuzi je 227–688 l/m2. Snadno proniká a je absorbován tkáněmi, především se hromadí v játrech, slezině, slinivce, žaludku, střevech, srdci a svalech. Metabolismus paclitaxelu u lidí není zcela objasněn. Po intravenózní infuzi (1–24 h) se průměrné kumulativní vylučování nezměněného léku močí pohybuje v rozmezí 1,3–12,6 % dávky (15–275 mg/m2), což ukazuje na rozsáhlou extrarenální clearance. U zvířat bylo prokázáno, že paklitaxel je metabolizován v játrech. Hlavním mechanismem metabolismu paklitaxelu u lidí je pravděpodobně biotransformace v játrech a vylučování žlučí. Hlavními metabolity jsou produkty hydroxylace. Vliv poškození ledvin nebo jater na metabolismus po 3hodinové infuzi nebyl studován. Farmakokinetické parametry získané u jednoho pacienta ukazují, že dialýza neovlivňuje rychlost eliminace léčiva z těla. T1/2 a celková clearance jsou variabilní (v závislosti na dávce a délce intravenózního podání): při dávkách 135–175 mg/m2 a délce infuze 3 nebo 24 hodin jsou průměrné hodnoty T1/2 jsou v rozmezí 13,1–52,7 h, světlost je 12,2–23,8 l/h/m2. Nehromadí se při opakovaných infuzích.
Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost
Nebyly provedeny žádné studie karcinogenity paklitaxelu u laboratorních zvířat.
Paklitaxel byl v testech mutagenní in vitro (chromozomální aberace v lidských lymfocytech) a in vivo (mikronukleární test u myší). Nevykazoval mutagenní aktivitu v Amesově testu při analýze genových mutací na buňkách CHO/HGPRT (test s hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázou buněk vaječníků čínského křečka).
Experimentální studie ukázaly, že při intravenózním podání krysám v dávce 1 mg/kg (6 mg/m2) paklitaxel způsobuje snížení plodnosti a má toxický účinek na plod. Při intravenózním podání králíkům v dávce 3 mg/kg (33 mg/m2) během organogeneze měl toxický účinek na samice a embryo nebo plod.
Indikace pro použití
Karcinom vaječníků, karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, spinocelulární karcinom hlavy a krku, karcinom z přechodných buněk močového měchýře, karcinom jícnu, leukémie, Kaposiho sarkom u pacientů s AIDS.
Nozologická klasifikace (ICD-10)
- C34 Zhoubný novotvar bronchu a plic
- C46 Kaposiho sarkom
- C50 Zhoubné novotvary prsu
- C56 Zhoubný novotvar vaječníku
Kontraindikace
Hypersenzitivita (včetně polyoxyethylovaného ricinového oleje), těžká neutropenie – méně než 1,5 x 10 9 /l (počáteční nebo rozvinutá během léčby), u pacientů s Kaposiho sarkomem – neutropenie méně než 1,0 x 10 9 /l (počáteční nebo rozvinutá během léčby) .
Omezení aplikace
Trombocytopenie (méně než 100 10 /l), selhání jater, virové infekce (včetně planých neštovic, herpes zoster), suprese krvetvorby kostní dřeně po předchozí chemo- nebo radiační terapii, srdeční poruchy (včetně ischemické choroby srdeční), anamnéza myokardu infarkt, porucha srdečního převodu), dětství (bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena).
Použití v těhotenství a laktaci
Kontraindikováno během těhotenství (možné embryotoxické a fetotoxické účinky).
Kategorie účinku na plod podle FDA – D.
Kojení by mělo být během léčby přerušeno (není známo, zda se paklitaxel vylučuje do mateřského mléka).
Nežádoucí účinky
Reklama: RLS-Patent LLC, TIN 5044031277
Informace pouze pro zdravotníky.
Jste zdravotnický pracovník?
Na základě souhrnných údajů z 10 studií zahrnujících 812 pacientek (493 s rakovinou vaječníků, 319 s rakovinou prsu) s použitím různých dávek a trvání podávání paklitaxelu byly pozorovány následující nežádoucí účinky.
Hematologické: neutropenie méně než 2 x 10 9 /l (90 %), neutropenie méně než 0,5 x 10 9 /l (52 %), leukopenie méně než 4 x 10 9 /l (90 %), leukopenie méně než 1 x 10 9 / l ( 17 %), trombocytopenie méně než 100·10 9 /l (20 %), trombocytopenie méně než 50·10 9 /l (7 %), anémie – hladina hemoglobinu nižší než 110 g/l (78 %), anémie – hladina hemoglobinu nižší než 80 g/l (16 %).
Útlum kostní dřeně (především neutropenie) je hlavní toxicitou paklitaxelu omezující dávku.
Neutropenie závisí v menší míře na dávce léku a ve větší míře na délce podávání (výrazněji při 24hodinové infuzi). Nejnižší hladina neutrofilů je obvykle pozorována 8.–11. den léčby, k normalizaci dochází 22. den. Zvýšení teploty bylo pozorováno u 12 % pacientů, infekční komplikace u 30 % pacientů. Smrtelné následky byly zaznamenány u 1 % pacientů s diagnózou sepse, pneumonie a peritonitidy. Nejčastějšími infekcemi spojenými s neutropenií jsou infekce močových cest a horních cest dýchacích.
Při rozvoji trombocytopenie je nejnižší hladina krevních destiček obvykle pozorována 8.–9. den léčby. Krvácení (14 % případů) bylo lokální a jeho výskyt nesouvisel s dávkou ani dobou podání.
Výskyt a závažnost anémie byly nezávislé na dávce a schématu podávání paklitaxelu. 25 % pacientů vyžadovalo transfuzi červených krvinek a 2 % pacientů vyžadovalo transfuzi krevních destiček.
U pacientů s Kaposiho sarkomem, který se vyvinul na pozadí AIDS, se může častěji a závažněji projevovat suprese krvetvorby kostní dřeně, infekce a febrilní neutropenie.
Hypersenzitivní reakce. Výskyt a závažnost reakcí přecitlivělosti nesouvisely s dávkou nebo schématem podávání paklitaxelu. Všichni pacienti v klinických studiích dostali před podáním paklitaxelu adekvátní premedikaci. Hypersenzitivní reakce byly pozorovány u 41 % pacientů a projevovaly se především jako zrudnutí obličeje (28 %), vyrážka (12 %), arteriální hypotenze (4 %), dušnost (2 %), tachykardie (2 %) a arteriální hypertenze. (1 %). Závažné hypersenzitivní reakce vyžadující terapeutickou intervenci (dušnost vyžadující použití bronchodilatancií, arteriální hypotenze vyžadující terapeutickou intervenci, angioedém, generalizovaná kopřivka) byly pozorovány ve 2 % případů. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkované histaminem. V případě závažných reakcí z přecitlivělosti je třeba infuzi léku okamžitě ukončit a zahájit symptomatickou léčbu a lék by se neměl znovu podávat.
Kardiovaskulární. Během podávání léku byla zaznamenána arteriální hypotenze (12 %, n=532) nebo hypertenze a bradykardie (3 %, n=537). Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány v 1 % případů a zahrnovaly synkopu, srdeční arytmie (asymptomatická ventrikulární tachykardie, bigeminie a kompletní atrioventrikulární blokáda a synkopa), hypertenzi a žilní trombózu. U jednoho pacienta se synkopou se vyvinula progresivní hypotenze s fatálním koncem během 24hodinové infuze paklitaxelu v dávce 175 mg/m2.
Abnormality EKG byly také pozorovány během klinických studií (23 %). Ve většině případů nebyl jasný vztah mezi užitím paklitaxelu a změnami na EKG a změny nebyly klinicky významné nebo měly minimální klinický význam. U 14 % pacientů s normálními parametry EKG před zařazením do studie byly zaznamenány abnormality EKG, které vznikly během léčby.
Neurologické. Výskyt a závažnost neurologických projevů byly závislé na dávce, ale nebyly ovlivněny délkou infuze. Periferní neuropatie, projevující se především ve formě parestézie, byla pozorována u 60 % pacientů, v těžké formě – u 3 % pacientů, v 1 % případů byla důvodem k vysazení léku. Výskyt periferní neuropatie se zvyšoval se zvyšující se kumulativní dávkou paklitaxelu. Příznaky se obvykle objeví po opakovaném použití a odezní nebo odezní během několika měsíců po ukončení léčby. Preexistující neuropatie způsobená předchozí léčbou není kontraindikací léčby paklitaxelem.
Další závažné neurologické poruchy pozorované po podání paklitaxelu (méně než 1 % případů): křeče typu grand mal, ataxie, encefalopatie. Existují zprávy o neuropatii na úrovni autonomního nervového systému, vedoucí k paralytickému ileu.
Artralgie/myalgie byly pozorovány u 60 % pacientů a byly závažné u 8 % pacientů. Příznaky byly obvykle přechodné, objevily se 2–3 dny po podání paklitaxelu a odezněly během několika dnů.
Hepatotoxicita. Zvýšené hladiny AST, alkalické fosfatázy a bilirubinu v krevním séru byly pozorovány u 19 % (n=591), 22 % (n=575) a 7 % (n=765) pacientů. Byly popsány případy jaterní nekrózy a encefalopatie jaterního původu s fatálním koncem.
Gastrointestinální. Nevolnost/zvracení, průjem a mukozitida byly hlášeny u 52, 38 a 31 % pacientů a byly mírné nebo středně závažné. Mukositida byla častější u 24hodinové infuze než u 3hodinové infuze. Kromě toho byla pozorována střevní obstrukce nebo perforace, neutropenická enterokolitida (tyflitida) a trombóza mezenterické tepny (včetně ischemické kolitidy).
Reakce v místě vpichu (13 %): lokální otok, bolest, erytém, indurace. Tyto reakce jsou častější po 24hodinové infuzi než po 3hodinové infuzi. V současné době není známa žádná specifická léčba reakcí lékové extravazace. Existují zprávy o rozvoji flebitidy a celulitidy při podávání paclitaxelu.
Jiné toxické projevy. Reverzibilní alopecie byla pozorována u 87 % pacientů. Úplná ztráta vlasů je pozorována téměř u všech pacientů mezi 14–21 dnem terapie. Bylo pozorováno odbarvení nebo pigmentace nehtového lůžka (2 %). Byly také pozorovány přechodné kožní změny v důsledku přecitlivělosti na paklitaxel. Edém byl hlášen u 21 % pacientů, včetně: v 1% – v těžké formě, ale tyto případy nebyly důvodem k vysazení léku. Ve většině případů byl otok fokální a související s onemocněním. Byly hlášeny případy recidivy kožních reakcí souvisejících s radiací.
Interakce
V klinických studiích vedlo podání paklitaxelu po infuzi cisplatiny k výraznější myelosupresi a snížení clearance paklitaxelu přibližně o 33 % ve srovnání s opačným sledem podání (paklitaxel před cisplatinou).
Ve výzkumu in vitro Ketokonazol inhibuje biotransformaci paklitaxelu. Cimetidin, ranitidin, dexamethason, difenhydramin neovlivňují vazbu paklitaxelu na plazmatické proteiny.
Inhibitory mikrosomální oxidace (včetně ketokonazolu, cimetidinu, chinidinu, cyklosporinu) inhibují metabolismus paklitaxelu.
Nadměrná dávka
Příznaky: myelosuprese, periferní neurotoxicita, mukositida.
Léčba: symptomatická. Není známo žádné specifické antidotum.