Fatální familiární insomnie (fatální familiární insomnie) je skupina geneticky podmíněných prionových onemocnění. Jde o vzácné neurodegenerativní onemocnění s autozomálně dominantně dědičným vzorem. Onemocnění se vyznačuje tím, že člověk nemůže spát a umírá na komplikace tohoto stavu. Na celém světě je registrováno pouze asi 40 potvrzených případů onemocnění.
Termín „familiární fatální insomnie“ byl zaveden v roce 1986 Luagresi E et al. V tomto období byla studována historie italské rodiny s progresivní nespavostí, autonomní dysfunkcí, pohybovými poruchami a degenerativními změnami thalamu, který hraje roli v regulaci spánku a bdění.
Prionová onemocnění jsou patologické stavy, které se vyvíjejí vlivem prionových proteinů/PrP (částice proteinových infekcí/infekční infekční částice). Toto jméno dal objevitel prionového proteinu Stanley Prusiner. Na základě aminokyselinové sekvence PrP byl v roce 1985 izolován a studován gen kódující prionový protein zvaný PRPN. Nejvyšší exprese genu PRPN byla zaznamenána v neuronech. Priony se tvoří normálně, jsou to nezbytné bílkoviny, ale když projdou změnami, stanou se agresivními. I když se o jejich nutnosti, alespoň u některých zvířat, vedou spory.
Bylo zjištěno, že PrP existuje ve dvou formách: forma PrPС (normální), která se tvoří normálně, a izoforma PrP-Sc (z anglického scrapie – ovčí nemoc). Tato forma je výsledkem mutací v genu, který kóduje normální prion. Někdy se nazývá infekční. „Infekčnost“ v tomto případě odkazuje na mechanismus působení abnormálního prionu, protože ačkoliv to není bakterie nebo virus, je schopen modifikovat normální priony a může se dostat do lidského těla s potravou.
Zvenčí se priony dostávají s potravou a vstupují do centrálního nervového systému – od nemocných krav nebo prostřednictvím kanibalismu a rozvoje nemoci Kuru (spongiformní encefalopatie), identifikované mezi domorodci Nové Guineje, kteří praktikovali rituální kanibalismus již ve 20. století. Předpokládá se, že priony se „reprodukují“ duplikováním patogenních forem poté, co přijdou do kontaktu s normálními molekulami prionů.
V současné době bylo identifikováno 18 různých mutací lidského genu PrP, které jsou spojeny s různými prionovými onemocněními. Mezi nejvíce zkoumané u lidí patří Creutzfeldt-Jakobova choroba, Kuruova choroba, Gerstmann-Straussler-Scheinkerův syndrom a fatální familiární nespavost. Kromě těchto lidských prionových onemocnění existuje šest onemocnění zvířat: klusavka u ovcí a koz, přenosná encefalopatie u norků, chronické chřadnutí u některých druhů jelenů a losů, bovinní spongiformní encefalopatie (nemoc šílených krav), kočičí spongiformní encefalopatie a spongiformní encefalopatie exotických kopytníků.
Autozomálně dominantní dědičnost znamená typ dědičnosti, kdy k manifestaci onemocnění nebo znaku stačí jedna mutovaná alela lokalizovaná v autosomu (nepohlavní chromozom). To znamená, že u některých onemocnění člověk zdědí pouze jednu mutantní kopii genu od jednoho rodiče a druhého normálního. Ale ten mutant je dominantní a nemoc se projeví. Tento typ dědičnosti byl identifikován u mnoha onemocnění – polycystické onemocnění ledvin, Huntingtonova chorea atd.
The Science of Laundry: Co opravdu dobře čistí a jak vybrat produkty?
Jak si vybrat dobrý prací prostředek: určete priority a přečtěte si složení.
Příznaky
Věk nástupu fatální rodinné insomnie je velmi variabilní. Může trvat 20 až 70 let (obvykle přes 50 let) a průměrná doba trvání onemocnění je 13–15 měsíců.
Běžné klinické příznaky prionových encefalopatií začínají projevem poruch v senzorické a motorické sféře a v psychice. Zaznamenává se amnézie různého stupně, ztráta a zkreslení citlivosti, ztráta smyslových funkcí, ataxie, imobilita, svalová atrofie včetně atrofie dýchacích svalů, paralýza, ztráta odborných dovedností, deprese, ospalost, agresivita, snížená inteligence až úplná demence.
Průběh fatální familiární insomnie závisí na polymorfismu v kodonu 129 genu PRNP. V přítomnosti aminokyseliny methioninu je průběh onemocnění rychlejší a v přítomnosti valinu je pozorována pomalejší progrese.
Charakteristickými projevy fatální rodinné insomnie je narušení normálního cyklu spánek-bdění. Klinicky je dědičná nespavost charakterizována jako nespavost s agitovaností, která je kombinována s hyperaktivitou sympatického nervového systému. To se projevuje tachykardií, zvýšeným pocením (hyperhidrózou), zvýšenou tělesnou teplotou, zvýšenou motorickou aktivitou a epizodami oneiroidního zakalení vědomí (snové, snové).
Klinický obraz může být doprovázen dalšími kognitivními a psychopatologickými poruchami, pyramidálními poruchami, dysfagií, myoklonem a cerebelárními příznaky. V každém případě nemoc postupuje plynule a končí fatálně.
Některé rodiny mají příznaky, které připomínají duševní poruchu, s podobnými příznaky – silné pocení, zúžení zorniček do bodu, skelný pohled, chvění v těle, impotence, zácpa, pak ztráta spánku – téměř neustálá bdělost po dobu několika měsíců. Výsledkem tohoto stavu je smrt.
Někteří pacienti na začátku onemocnění zaznamenají zhoršení nočního spánku, závratě při fyzické námaze, poté se přidá silné pocení, bušení srdce, změny chůze a potíže s pohybem.
Příznaky však nejsou vždy tak jasně vyjádřeny. Někteří nositelé mutace mají podle EEG dat střední nespavost a normální spánkový režim, a to i přesto, že v oblasti thalamu již dochází ke změnám.
V závislosti na populaci lze vysledovat některé rysy průběhu fatální rodinné insomnie. Například pacienti žijící v některých severních oblastech Španělska mají obvykle psychopatologické příznaky a poruchy chůze. V Německu byl charakteristickým příznakem rozvoj halucinací.
Při fatální familiární insomnii dochází u některých pacientů k endokrinním poruchám a řadě dalších změn: jsou narušeny cirkadiánní rytmy, zastavuje se tvorba slz, snižuje se citlivost na bolest, zvyšuje se hladina kortizolu a mění se hladina hormonů štítné žlázy a gonadotropních hormonů.
Klinicky se rozlišují čtyři stadia onemocnění. První fází je progresivní nespavost, trvající asi 4 měsíce. Pacienti si stěžují na těžkou nespavost, postupně vzniká panický strach a různé fobie. Ve druhé fázi, která trvá přibližně 5 měsíců, dochází k úzkostnému neklidu, pocení a halucinacím. Ve třetí fázi se v průběhu 3 měsíců zjistí úplná nespavost. Zjišťuje se výrazný nedostatek zdrženlivosti v akcích a ztráta tělesné hmotnosti. Čtvrtá fáze trvá asi šest měsíců. Dochází k němu při úplném nedostatku spánku, rozvoji demence a končí většinou smrtí.
tvar
Syndrom fatální familiární insomnie je dědičná forma.
Řada autorů identifikuje sporadickou formu fatální familiární insomnie, kdy u nejbližších příbuzných pacienta nejsou nalezeny žádné genetické abnormality v prionových proteinech.
Příčiny
Fatální familiární insomnie je způsobena bodovou mutací genu PRNP – nahrazením kyseliny asparagové asparaginem v kodonu 178.
Klíčovou událostí u všech prionových onemocnění je přechod normální formy proteinu PrPc na patogenní PrPSc. Tato forma proteinu se ukládá v částech mozku, což vede ke ztrátě neuronů a narušení neurokondukce, což je následně doprovázeno narušením spánkových rytmů, střídáním spánku a bdění.
Gen kódující prionový protein PRPN se nachází u mnoha savců, ptáků a nižších eukaryot. U lidí se nachází na krátkém raménku chromozomu 20.
Tento gen kóduje sekvenci prionového proteinu PrPC, který je normálně syntetizován v buňkách nervového systému, stejně jako v jiných buňkách, a podílí se na tvorbě myelinové pochvy nervových vláken.
Bylo prokázáno, že buněčný prionový protein PrPC se podílí na přenosu nervových vzruchů mezi zakončeními nervových vláken, pomáhá udržovat odolnost neuronů a gliových buněk vůči oxidativnímu stresu, podílí se na procesech regulace obsahu intracelulárního vápníku v neuronech a udržuje cirkadiánní rytmy aktivity a odpočinku v buňkách, tkáních, orgánech a těle jako celku.
Zároveň může v důsledku mutací genu PRNP vzniknout abnormální forma proteinu PrPC – forma PrPSc.
Tato forma je odolná vůči působení enzymů, které ji ničí, a hromadí se ve formě plaků v thalamické oblasti mozku, což vede k degenerativním procesům v neuronech.
Abnormální priony se mohou tvořit nejen v důsledku mutací, ale mohou také pocházet zvenčí (s jídlem), což má podobný účinek. Předpokládá se, že forma PrPSc interaguje s normální formou PrPC a transformuje ji na abnormální formu (PrPSc nebo synonymum – PrPd).
Prionové choroby jsou považovány za infekční i dědičné choroby. Příkladem „infekčního“ původu je Creutzfeldt-Jakobova choroba (nemoc vedoucí k atrofii mozku se vznikem spongiformní encefalopatie/nemoci šílených krav), spojená s konzumací abnormálních prionů obsažených v kostní moučce a krmivu připraveném z nemocných zvířat. Bylo zjištěno, že postižení potomci v rodinách s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou nesou mutaci D178N s kodonem 129V/valin v genu PRNP. Tato mutace byla poprvé objevena u pacientů s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou. Později se ukázalo, že tato patologie a smrtelná rodinná nespavost mají geneticky podobné příčiny.
V roce 1992 byla také u rodinných příslušníků osob trpících fatální nespavostí identifikována mutace D178N (kodon 129M/methionin) v genu PRNP, která potvrdila, že toto onemocnění je geneticky podmíněné prionové onemocnění člověka. Následně bylo popsáno velké množství mutací v genu PRNP.
Stejná mutace D178N se tedy může projevit ve dvou různých fenotypech: dědičná forma Creutzfeldt-Jakobova syndromu a fatální familiární insomnie. Jak se tato mutace nakonec klinicky projeví, závisí na tom, která aminokyselina je kódována v kodonu 129 (v kodonu 129 v cis poloze vzhledem k hlavní mutaci). Pokud je přítomen methionin, vzniká fenotyp dědičné fatální insomnie a v přítomnosti valinu se rozvíjí dědičný typ Creutzfeldt-Jakobovy choroby.
Histologické vyšetření mozku u pacientů s familiární (dědičnou) fatální insomnií odhalí odumírání neuronů a zvýšení počtu astrocytů v thalamu (diencephalon) a jádrech nižších oliv. Léze jsou také zaznamenány ve středním mozku a hypotalamu. V těchto oblastech se nacházejí ložiska patologického proteinu PrPSc. Trvá-li onemocnění déle než 2 roky, dochází k rozvoji středně těžké atrofie mozečku a houbovitých změn v mozkové kůře.
Metody diagnostiky
Diagnostiku fatální familiární insomnie provádí neurolog nebo terapeut na základě údajů z klinického vyšetření, sběru obtíží a anamnézy. Dědičný charakter onemocnění potvrzují molekulárně biologické studie (PCR).
Pro diagnostiku možné fatální familiární insomnie byla (od roku 2018) vyvinuta kritéria, včetně genetického potvrzení, stejně jako identifikace nezbytných klíčových symptomů spojených s poruchou spánku a jednoho ze dvou dalších klíčových znaků – symptomů spojených s poruchou spánku a rychle progredující demencí.
Mezi příznaky, které charakterizují poruchy spánku, patří nespavost, absence fáze hlubokého spánku, fragmentace spánku, zkrácení nebo ztráta REM fáze spánku, laryngeální stridor, poruchy dýchání ve spánku a mimovolní pohyby. Zjišťují se progresivní poruchy sympatického nervového systému – arteriální hypertenze, zvýšené pocení, tachykardie, nepravidelné dýchání.
Rychle progredující demence – ataxie, pyramidální a extrapyramidové příznaky, mohou, ale nemusí být přítomny psychiatrické poruchy.
Pro spolehlivou diagnostiku fatální familiární insomnie je nutné identifikovat mutaci v genu PRNP – mutaci D178N s methioninem na pozici 129 (D178N-129M).
Konečná diagnóza je stanovena po patologickém vyšetření mozku. Histologické vyšetření odhalilo, že neuropatologie lidských prionových onemocnění je charakterizována 4 klasickými příznaky: houbovité změny; ztráta neuronů; astrocytóza; tvorba amyloidních plaků. Kromě těchto morfologických znaků prionových onemocnění je dalším znakem přítomnost plaků PrP, které jsou častěji detekovány u nemoci Kuru a vzácně u fatální nespavosti.
Mezi další diagnostické metody patří MRI mozku, elektroencefalografie (EEG), elektroneuromyografie a pozitronová emisní tomografie s fluorodeoxyglukózou, která dokáže detekovat hypometabolismus v oblasti thalamu jak u symptomatických pacientů, tak u nositelů asymptomatických mutací mnoho měsíců před klinickým nástupem onemocnění.
Diferenciální diagnostika fatální familiární insomnie se provádí s dalšími prionovými chorobami (Creutzfeldt-Jakobova choroba), neurologickými patologiemi.
Hlavní použité laboratorní testy.
- Morfologické studium mozkového materiálu (pitevní materiál).
- Detekce mutace v genu PRNP – mutace D178N s methioninem v pozici 129 (D178N-129M) haplotyp.
Použity další instrumentální studie.
- MRI mozku.
- Pozitronová emisní tomografie/PET-CT (pozitronová emisní tomografie s fluorooxyglukózou).
- Elektroencefalografie (EEG).
- Elektroneuromyografická studie.
Léčba
Vzhledem k nedostatku léčby je prognóza onemocnění nepříznivá. Prášky na spaní nejsou u této formy nespavosti účinné.
Komplikace
Onemocnění je smrtelné – smrt nastává obvykle během 7 měsíců až 3 let.
Poruchy spánku mohou vést k halucinacím a rozvoji kómatu. Ve 4. stadiu nemoci pacienti umírají na vyčerpání a zápal plic.
Prevence
Prevence smrtelné rodinné nespavosti neexistuje. K detekci mutací v genu PRNP může být provedena prenatální diagnostika.