Pomocné látky: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, propylenglykol, fenol, kyselina chlorovodíková (2M roztok)/hydroxid sodný (2M roztok), voda na injekci.
popis
Transparentní, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok, prakticky bez mechanických inkluzí.
Farmakoterapeutická skupina
Léky pro léčbu cukrovky.
Perorální hypoglykemické léky.
Jiné hypoglykemické léky. Liraglutid.
ATX kód A10BX07
Farmakologické vlastnosti
Farmakokinetika
Absorpce liraglutidu po subkutánním podání probíhá pomalu, doba k dosažení maximální koncentrace v krevní plazmě je 8-12 hodin. Maximální plazmatická koncentrace liraglutidu po jednorázové subkutánní injekci 0,6 mg je 9,4 nmol/l. Když je liraglutid podáván v dávce 1,8 mg, průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (AUCτ/24) dosahuje přibližně 34 nmol/l. Účinek liraglutidu se zvyšuje úměrně s podanou dávkou. Po jednorázovém podání liraglutidu je intrapopulační variační koeficient v oblasti pod křivkou koncentrace-čas (AUC) 11 %. Absolutní biologická aktivita liraglutidu po subkutánním podání je přibližně 55 %.
Distribuční objem liraglutidu ve tkáních po subkutánním podání je 11-17 l. Průměrný distribuční objem liraglutidu po intravenózním podání je 0,07 l/kg. Liraglutid se silně váže na plazmatické proteiny (>98 %).
Během 24 hodin po podání jedné dávky radioaktivně značeného [3H]-liraglutidu zůstal nezměněný liraglutid hlavní složkou plazmy. V plazmě byly detekovány dva méně významné metabolity (≤ 9 % a ≤ 5 % celkové radioaktivity v plazmě). Liraglutid je metabolizován endogenně jako velké proteiny, bez účasti jakéhokoli specifického orgánu jako eliminační cesty.
Po podání [3H]-liraglutidu nebyl nezměněný liraglutid detekován v moči ani ve stolici. Pouze malá část podané radioaktivity ve formě metabolitů příbuzných liraglutidu (6 %, resp. 5 %) byla vyloučena močí nebo stolicí. Radioaktivní látky v moči a stolici jsou vylučovány hlavně během prvních 6-8 dnů po podání dávky a představují tři minoritní metabolity, resp. Průměrná tělesná clearance po subkutánním podání jedné dávky liraglutidu je přibližně 1,2 l/h s poločasem eliminace přibližně 13 hodin.
Speciální skupiny pacientů
Stáří: Údaje z farmakokinetických studií u zdravých dobrovolníků a analýza farmakokinetických údajů získaných u populace pacientů (18 až 80 let) ukazují, že věk nemá klinicky významný vliv na farmakokinetické vlastnosti liraglutidu.
Pohlaví: Populační farmakokinetická analýza údajů ze studií liraglutidu u mužů a žen a údaje z farmakokinetických studií u zdravých dobrovolníků ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku liraglutidu.
etnická příslušnost: Populační farmakokinetická analýza údajů o liraglutidu u bělochů, Afroameričanů, Asiatů a Hispánců naznačuje, že etnická příslušnost nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku liraglutidu.
Obezita: Populační farmakokinetická analýza dat naznačuje, že index tělesné hmotnosti (BMI) nemá klinicky významný vliv na farmakokinetické vlastnosti liraglutidu.
Farmakokinetické vlastnosti liraglutidu byly zkoumány v klinické studii s jednorázovou dávkou u subjektů s různým stupněm poruchy funkce jater. Do studií byli zařazeni pacienti s mírným jaterním selháním (skóre závažnosti 5–6 podle Child-Pugha) a závažným selháním jater (skóre závažnosti podle Childa-Pugha >9). Expozice liraglutidu ve skupině pacientů s poruchou funkce jater nebyla vyšší než ve skupině zdravých subjektů, což naznačuje, že porucha funkce jater nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku liraglutidu.
Farmakokinetika liraglutidu byla studována u pacientů s různým stupněm poškození ledvin ve studii s jednorázovou dávkou. Tato studie zahrnovala subjekty s různým stupněm poškození ledvin, od mírného (clearance kreatininu 50-80 ml/min) po těžké (clearance kreatininu
Navíc ve 26týdenní klinické studii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–59 ml/min, viz bod 5.1) byla expozice liraglutidu o 26 % nižší ve srovnání se samostatnou studií zahrnující pacienty s diabetes mellitus 2. typu s normální nebo mírnou poruchou funkce ledvin.
Farmakodynamika
Liraglutid je analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) vyrobený rekombinantní DNA biotechnologií za použití kmene Saccharomyces cerevisiae, který má 97% homologii s lidským GLP-1 a váže se na receptory GLP-1 u lidí a aktivuje je. Receptor GLP-1 slouží jako cíl pro nativní GLP-1, endogenní inkretinový hormon, který způsobuje stimulaci sekrece inzulínu závislé na glukóze v pankreatických beta buňkách. Na rozdíl od nativního GLP-1 umožňují farmakokinetické a farmakodynamické profily liraglutidu jeho podávání pacientům jednou denně.
Profil prodlouženého účinku liraglutidu po subkutánní injekci je dosažen třemi mechanismy: samovolnou asociací, která vede ke zpožděné absorpci léčiva; vazba na albumin a vyšší úroveň enzymatické stability ve vztahu k enzymům dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-IV) a neutrální endopeptidáze (NEP), což zajišťuje dlouhý poločas léčiva v plazmě. Liraglutid působí interakcí se specifickými receptory GLP-1, což vede ke zvýšeným hladinám cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Pod vlivem liraglutidu dochází ke stimulaci sekrece inzulinu závislé na glukóze a ke zlepšení funkce pankreatických beta-buněk. Liraglutid zároveň potlačuje nadměrně vysokou na glukóze závislou sekreci glukagonu. Když jsou tedy hladiny glukózy v krvi zvýšené, sekrece inzulínu je stimulována a sekrece glukagonu je potlačena. Na druhou stranu během hypoglykémie liraglutid snižuje sekreci inzulínu, ale nepotlačuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování hladiny glukózy v krvi zahrnuje také mírné zpoždění vyprazdňování žaludku. Liraglutid snižuje hmotnost a množství tělesného tuku prostřednictvím mechanismů, které snižují hlad a výdej energie.
Studie na zvířecích modelech prediabetu ukázaly, že liraglutid zpomaluje progresi diabetu. In vitro diagnostika prokázala, že liraglutid je faktor, který specificky stimuluje proliferaci beta buněk pankreatu a zabraňuje tvorbě cytokinů a volných mastných kyselin, které indukují smrt beta buněk (apoptózu). In vivo zvyšuje liraglutid biosyntézu inzulínu a hmotu beta-buněk v experimentálních zvířecích modelech diabetu. Jakmile jsou hladiny glukózy normalizovány, liraglutid přestane zvyšovat množství beta buněk pankreatu.
Liraglutid má prodloužený 24hodinový účinek a zlepšuje kontrolu glykémie snížením hladin glukózy nalačno a po jídle u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
Sekrece inzulínu závislá na glukóze
Když hladina glukózy v krvi stoupá, liraglutid zvyšuje sekreci inzulínu. Když byla postupná infuze glukózy podávána pacientům s diabetem 2. typu, sekrece inzulínu po jedné dávce liraglutidu vzrostla na hladiny srovnatelné s hladinami pozorovanými u zdravých subjektů.
Funkce pankreatických beta buněk
Liraglutid zlepšil funkci pankreatických beta-buněk, o čemž svědčí první a druhá fáze inzulínové odpovědi a maximální sekreční aktivita beta-buněk. Farmakodynamické studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu prokázaly obnovení první fáze sekrece inzulínu (intravenózní aplikace inzulínu), zlepšení druhé fáze sekrece inzulínu (hyperglykemický svorkový test) a maximální sekreční aktivitu inzulínu (stimulační test argininem).
Během 52 týdnů léčby přípravkem Victoza® došlo ke zlepšení funkce beta-buněk slinivky břišní, o čemž svědčí homeostatické modelové hodnocení funkce beta-buněk slinivky břišní (index HOMA) a poměru inzulinu k proinzulinu.
Liraglutid tím, že stimuluje sekreci inzulínu a potlačuje sekreci glukagonu, snižuje hladinu glukózy v krvi. Liraglutid nepotlačuje odpověď glukagonu na nízké koncentrace glukózy. Kromě toho byla ve skupině léčené liraglutidem pozorována nižší endogenní produkce glukózy.
Liraglutid způsobuje mírné zpoždění vyprazdňování žaludku, čímž snižuje rychlost postprandiálního vstupu glukózy do krve.
Tělesná hmotnost, složení těla a výdej energie:
U obézních subjektů zařazených do dlouhodobých klinických studií liraglutidu způsobil liraglutid významný úbytek hmotnosti. Počítačová tomografie (CT) a skeny s duální rentgenovou absorpciometrií (DXA) ukázaly, že ztráta hmotnosti byla způsobena především ztrátou tukové tkáně pacientů. Tyto výsledky se vysvětlují tím, že během terapie liraglutidem pacienti pociťují pokles hladu a energetického výdeje.
Vliv liraglutidu na repolarizační proces v srdci byl testován ve studii EFS. Podávání liraglutidu v ustálených koncentracích v denních dávkách do 1,8 mg nevyvolává prodloužení EFS.
Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba přípravkem Victoza® vedla ke klinicky a statisticky významnému zlepšení glykovaného hemoglobinu (HbA1C), hladin glukózy v plazmě nalačno a po jídle.
Bylo provedeno pět dvojitě zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií s cílem vyhodnotit účinky liraglutidu na kontrolu glykémie. Léčba liraglutidem přinesla klinicky a statisticky významná zlepšení ve srovnání s placebem v hladinách glykovaného hemoglobinu (HbA1c), nalačno (TG) a postprandiální (PPG) plazmatické hladiny glukózy.
Tyto studie zahrnovaly 3 978 pacientů s diabetem 2. typu (2 501 pacientů bylo léčeno přípravkem Victoza); 53.7 % mužů a 46.3 % žen, 797 pacientů (508 pacientů léčených liraglutidem) bylo starších 65 let a 113 pacientů (66 pacientů léčených přípravkem Victoza) bylo starších 75 let.
S liraglutidem byly provedeny další studie, které zahrnovaly 1901 pacientů ve čtyřech zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích (včetně 464, 658, 323 a 177 pacientů na studii) a jedné dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované klinické studii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a středně těžkou poruchou funkce ledvin (279 pacientů).
Přípravek Victoza® podávaný pacientům v kombinaci s metforminem, glimepiridem nebo kombinací metforminu a thiazolidindionu (rosiglitazon) vyvolal statisticky významné (p < 0,0001) a trvalé snížení hladin HbA1C (tabulky 2–5).
Kombinace s metforminem
Tabulka 2 Victoza® v kombinaci s metforminem (26 týdnů)
Kombinovaná léčba s metforminem
Liraglutid 1,8 mg + metformin2
Liraglutid 1,2 mg + metformin2