Pertuzumab je inovativní lék pro léčbu HER2-pozitivního karcinomu prsu (BC), který nereaguje na terapii trastuzumabem. Před nástupem cílené terapie byl HER2 pozitivní karcinom prsu z hlediska léčby a prognózy přežití nejnepříznivější nádorovou variantou. Situace se dramaticky změnila s vývojem a zavedením monoklonálních protilátek proti tomuto receptoru do praxe. Dnes je považován za jeden z nejpříznivějších a nejslibnějších typů rakoviny prsu z hlediska léčby. Ne všichni pacienti s tímto typem nádoru však plně reagují na léčbu obsahující trastuzumab. Někteří měli primární rezistenci, kdy nádor byl rezistentní na léčbu podávanou během terapie první linie. U ostatních pacientů se časem vyvinula sekundární rezistence. Hledání léčebných metod proto pokračovalo a jednou z možností bylo použití kombinace trastuzumabu, pertuzumabu a docetaxelu. Duševní vlastnictví https://www.euroonco.ru
Farmakologické působení pertuzumabu
- HER-1.
- HER-2.
- HER-3.
- HER-4.
Všechny, kromě HER-2, začnou fungovat po navázání na ligandy. Aktivita receptoru je zřejmá pouze tehdy, když jsou vázány na jiné receptory ve své rodině. Tento stav se nazývá dimerizace. Mohou to být homodimery, když se vážou dva identické receptory, například HER-2/HER-2, nebo heterodimery, když se vážou různé receptory, například HER-2/HER-3.
Extracelulární část HER-2 má 4 části (subdomény), z nichž každá má své vlastní funkce. Trastuzumab blokuje působení čtvrté části a pertuzumab blokuje druhou, která je zodpovědná za dimerizaci s jinými receptory. Předpokládá se, že k rezistenci vůči trastuzumabu vede tvorba dimeru HER-2/HER-3. Pro úplné protinádorové působení je nutné, aby byly blokovány 2 subdomény současně, proto jsou současně předepisovány 2 cílené léky – trastuzumab a pertuzumab.
Struktura
Pertuzumab je dostupný jako koncentrát, který je nutné před infuzí rozpustit.
Koncentrát má vzhled průhledné, opalescentní, bezbarvé kapaliny. Je povolena mírně nahnědlá barva. 1 ml koncentrátu obsahuje 30 mg účinné látky, jedna lahvička obsahuje 420 mg.
Lék je balen v bezbarvých průhledných skleněných lahvičkách o objemu 14 ml. Každá láhev je zabalena v kartonové krabici.
Jako pomocné látky se používá L-histidin, kyselina octová, sacharóza, polysorbát a deionizovaná voda.
Farmakologické působení pertuzumabu
Lék působí protinádorově tím, že blokuje heterodimerizaci HER-2 receptoru, čímž potlačuje zahájení procesů nezbytných pro růst a reprodukci rakovinných buněk. To nakonec vede k apoptóze.
Je třeba vzít v úvahu, že vzhledem k vysoké molekulové hmotnosti hlavní účinné látky nemůže pertuzumab proniknout hematoencefalickou bariérou, a proto je neúčinný proti mozkovým metastázám.
Farmakokinetika
Farmakokinetika pertuzumabu byla studována pouze po intravenózním podání. V tomto případě byly u pacientů s různými typy novotvarů použity různé dávky. Výsledky ukázaly, že nebyly žádné farmakokinetické rozdíly mezi časným a pozdním stádiem rakoviny prsu.
Sání
Lék se podává intravenózně. Nebyly provedeny žádné studie o jiných způsobech použití.
Distribuce
Pertuzumab je distribuován do plazmy a extracelulární tekutiny.
Метаболизм
Samostatná studie metabolických charakteristik pertuzumabu nebyla provedena. Předpokládá se, že stejně jako všechny monoklonální protilátky prochází katabolickými procesy – oxidací nebo rozkladem na jednodušší látky.
Vylučování
Poločas rozpadu je 17,2-18,0 dnů. Průchodnost 0.235 l/den.
Zvláštní případy
Nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky pertuzumabu v závislosti na pohlaví a etnickém původu.
Menší změny v clearance pertuzumabu byly pozorovány v závislosti na skutečné tělesné hmotnosti (tělesná hmotnost bez ohledu na tukovou tkáň) a hladinách sérového albuminu. Při změně těchto parametrů však nebyla nutná žádná úprava dávkování.
Farmakokinetické vlastnosti pertuzumabu nebyly u starších pacientů studovány. Údaje z pozorování na základě populace však naznačují, že neexistují žádné významné rozdíly.
Neexistují žádné samostatné studie, které by zkoumaly farmakokinetiku pertuzumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Existují údaje o populaci, že selhání ledvin, včetně těžkého selhání ledvin, neovlivňuje farmakokinetiku léku. Nelze je však zatím nazvat přesvědčivými. Studie jaterního selhání nebyly provedeny.
Indikace pro použití
Pertuzumab se používá k léčbě HER-2 pozitivního karcinomu prsu. Předem jsou vyžadovány ověřené metody pro studium úrovně exprese tohoto receptoru. Tyto metody zahrnují imunohistochemickou analýzu (IHC) a in situ hybridizaci, zejména fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Kritériem pro určení cílené terapie jsou 3 body dle IHC nebo genové amplifikace dle dat FISH.
Kombinace trastuzumabu, pertuzumabu a docetaxelu se předepisuje v následujících případech:
- Léčba rakoviny prsu se vzdálenými metastázami.
- Lokálně recidivující nádory rakoviny prsu.
- Inoperabilní rakovina prsu.
Podmínkou pro předepsání tohoto režimu je absence anamnézy dříve podávané cílené léčby a chemoterapie.
Kombinace pertuzumabu, trastuzumabu a cytostatik (nikoli taxanů) je předepisována k léčbě karcinomu prsu bez vzdálených metastáz v následujících případech:
- Předoperační terapie časného lokálně pokročilého HER2+ karcinomu prsu.
- Pooperační léčba časného HER2+ karcinomu prsu, kdy nádor přesahuje velikost 2 cm nebo již poskytl regionální metastázy.
Dávkovací režim
Pertuzumab by měl být používán v ústavních i ambulantních zařízeních. Podává se výhradně nitrožilně kapačkou. Jet nebo bolusové podávání je přísně zakázáno.
K přípravě hotového léčiva se používá izotonický roztok NaCl. Použití dextrózy k rozpuštění se nedoporučuje, protože vede k chemické a fyzikální nestabilitě.
Lék se ředí za aseptických podmínek. Vzhledem k tomu, že neobsahuje antimikrobiální konzervační látky, je nutné pečlivě dodržovat podmínky sterility. Po naředění se odebere 14 ml připraveného koncentrovaného roztoku a vloží do infuzního vaku s izotonickým roztokem NaCl (jeho objem by měl být 250 ml). Je přípustné používat infuzní vaky na bázi polyvinylchloridu, polyethylenu nebo polyolefinu.
Pro zajištění rovnoměrného promíchání infuzní vak několikrát opatrně obraťte. Poté je výsledný roztok zkontrolován na tvorbu nečistot nebo barevných změn. Připravený roztok musí být okamžitě použit. V extrémních případech lze skladovat 24 hodin v chladničce. V tomto případě je nutné zajistit, aby byl roztok připraven podle všech pravidel asepse se zachováním sterility. Odpovědnost za kvalitu řešení nese specialista, který jej připravil.
Pertuzumab by se také neměl míchat s jinými léky. Při použití v kombinaci je nutné sekvenční podávání léků.
Během prvního podání se podává nárazová dávka 840 mg pertuzumabu. Doba trvání infuze by měla být jedna hodina. Lék se pak podává každé tři týdny v udržovací dávce. Pokud je následné podání dobře tolerováno, lze dobu infuze zkrátit. Nejkratší čas je 30 minut. Po zákroku zůstává pacient na pozorování po dobu 30-60 minut.
Vlastnosti použití v komplexní terapii
trastuzumab
Cílené léky se používají postupně. Pořadí může být libovolné.
Při počátečním podání trastuzumabu se podává nárazová dávka 8 mg/kg. Aplikace se provádí formou intravenózní infuze v průběhu jedné a půl hodiny. Udržovací dávka je 6 mg/kg a podává se každé tři týdny kapáním po dobu 30-90 minut. Doba je dána snášenlivostí léku u konkrétního pacienta.
Druhou možností použití trastuzumabu je podávání fixní dávky 600 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost pacientky. Režim podávání je stejný – jednou za tři týdny formou nitrožilních 30–90 minutových infuzí. Není nutná žádná nasycovací dávka.
Léčba taxany (docetaxel)
Taxany se podávají po cílených lécích. Dávka pro první podání je 75 mg/m2. Poté se infuze provádějí v intervalech 3 týdnů. Pokud je vše v pořádku, dávka se zvýší na 100 mg/m2 (pokud léčebný režim nezahrnuje použití karboplatiny).
Vlastnosti léčby rakoviny prsu 4. stupně
Používá se cílená terapie trastuzumabem a pertuzumabem v kombinaci s docetaxelem. V tomto případě se docetaxel používá v prvních 6 cyklech terapie, pokud nejsou žádné známky progrese nádoru nebo intolerance. Potřebu jeho dalšího použití určuje lékař. Pokud je docetaxel vysazen, léčba pokračuje pouze cílenými léky.
Vlastnosti použití pertuzumabu s paclitaxelem
Pokud se paklitaxel a pertuzumab používají v kombinaci, dávka prvního léku by měla být 80 mg/m2. Podává se jednou týdně intravenózně infuzí.
Vlastnosti adjuvantní cílené terapie pertuzumabem a trastuzumabem
Pacienti, kteří předoperačně dostávali kombinovanou léčbu, mohou pokračovat v cílené léčbě až rok po operaci. Podmínkou přerušení léčby je ztráta účinnosti, o čemž svědčí progrese nádoru, případně rozvoj závažných komplikací.
Pokud byla léčba prováděna v rámci pooperační terapie, provádí se také po dobu jednoho roku (maximálně 18 cyklů), nebo do odeznění účinku nebo rozvoje závažných komplikací.
Vynechané léky
Pokud je doba mezi infuzemi kratší než 6 týdnů, měly by být udržovací dávky podány co nejdříve.
Pokud uplynulo více než 6 týdnů, je léčba znovu zahájena nasycovacími dávkami 840 mg pertuzumabu jako jednohodinové kapání a 8 mg/kg trastuzumabu jako jednoapůlhodinové kapání. Poté léčba pokračuje podle udržovacího režimu.
Úprava dávky
Nedoporučuje se snižovat dávkování cílených léků. Pokud se vyvinou toxické komplikace, léčba se zastaví a obnoví se poté, co se stav pacienta vrátí do normálu. Pokud je nutné vysadit trastuzumab, vysadí se i pertuzumab.
Pokud při chemoterapii dojde k útlumu kostní dřeně, léčba pokračuje, je však nutné sledovat rozvoj komplikací spojených zejména s myelosupresí a neutropenií (infekční komplikace).
Pokud se vyvinou reakce na infuzi, sníží se rychlost podávání léku nebo se postup na chvíli zastaví.
Dojde-li k rozvoji anafylaxe, je léčba okamžitě ukončena a je nastolena otázka jejího zrušení.
Nadměrná dávka
Maximální tolerovaná dávka a účinky při dávkách vyšších než 25 mg/kg nebyly studovány. V případech podezření na předávkování je nutné sledovat stav pacienta a v případě potřeby předepsat symptomatickou terapii.
Nežádoucí účinky
Protože se pertuzumab používá pouze v kombinaci s jinými léky, je obtížné určit účinek každého jednotlivého léku na rozvoj konkrétní komplikace. Přesto se takové věci staly.
Nejčastější komplikace, které se vyvinuly u více než 30 % pacientů:
- Průjem.
- Ztráta vlasů.
- Nevolnost.
- Prostrace.
- Zvracení
- Snížený počet bílých krvinek.
- Těžká neutropenie s horečkou byla pozorována u 10 % pacientů. Byly zaznamenány i smrtelné případy.
Velmi časté komplikace, které se vyskytly ve více než 1/10 případů:
- Anémie
- infuzní reakce.
- Ztráta chuti k jídlu, zkreslení vnímání chuti.
- Nespavost.
- Bolest hlavy, závratě.
- Parestézie a periferní neuropatie.
- Trhání.
- Krvácení (hlavně z nosu).
- Kašel.
- Dýchavičnost.
- Stomatitida.
- Zácpa
- Vyrážka.
- Pruritus
- Poškození nehtů.
- Vaginitida.
- Rýma.
- Edema.
- Bolest na různých místech, včetně svalů a kloubů.
Běžné komplikace, které se vyvinuly u méně než 1/10 případů a více než 1/100 případů:
- Hypersenzitivní reakce.
- Dysfunkce levé komory.
- Paronychie.
- URT (horní dýchací cesty) infekce.
- Chlazení
Méně časté komplikace, které se vyvinuly u méně než 1/100 a více než 1/1000 případů:
- Městnavé srdeční selhání.
- Vývoj pleurálního výpotku.
- Rozvoj intersticiální plicní choroby.
Vzácné komplikace, které se vyskytují u méně než 1/1000 případů:
- Anafylaktický šok.
- Syndrom uvolňování cytokinů.
- Syndrom rozpadu nádoru.
Kontraindikace pro použití
- Nesnášenlivost léčebného režimu.
- Nutnost vysadit trastuzumab.
- LVEF pod 50 % (ejekční frakce levé komory).
- Městnavé srdeční selhání v anamnéze.
- Arteriální hypertenze, která není kontrolována doporučenými léčebnými režimy.
- Zotavení po infarktu myokardu.
- Arytmie vyžadující lékovou korekci během léčby pertuzumabem.
- Selhání jater.
- Těhotenství a kojení.
- Věk před dospělostí.
Léčba antracykliny v kumulativní dávce přesahující 360 mg/m2.
Použití během těhotenství a kojení
Použití pertuzumabu u těhotných pacientek je zakázáno, protože existuje riziko rozvoje ledvinových vad, oligohydramnia a dokonce smrti plodu (údaje získané během studií prováděných na zvířatech). Pokud je léčba pro kojící matku nezbytná, doporučuje se ukončit kojení.
Také ženy, které užívají tento lék, musí používat spolehlivou antikoncepci po celou dobu léčby a 6 měsíců po ní.
Účinek léku na lidskou plodnost nebyl studován, ale studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky na reprodukční systém.
Zvláštní instrukce
Lék se používá pouze po laboratorním potvrzení hyperexprese HER-2.
Zdravotní dokumentace pacienta musí obsahovat obchodní název léku a jeho sériové číslo.
Infuze by měla být prováděna s přístupem k nouzové sadě a lékařem se zkušenostmi s chemoterapií.
Při použití pertuzumabu u pacientů s poruchou LVEF je nutná opatrnost. Před zahájením terapie absolvují studii funkce LVEF a poté její pravidelné sledování. Pokud se stav zhorší, léčba se přeruší až do stabilizace.
Infuzní reakce
Tato skupina reakcí zahrnovala zvýšenou tělesnou teplotu, zimnici, ztrátu síly, zvracení a bolesti hlavy. Pokud se takové reakce vyvinou, je nutné snížit rychlost podávání léku a v případě potřeby je dokonce přerušit. Pacient je sledován, dokud příznaky nezmizí. Pokud je lék dobře snášen, měl by být pacient po celou dobu infuze a hodinu (v případě prvního podání léku) nebo půl hodiny (v případě opakovaných dávek) pod lékařským dohledem.
Pokud se vyvinou závažné reakce na infuzi, zvažuje se otázka přerušení tohoto typu protinádorové léčby.
Hypersenzitivní reakce a anafylaxe
Po anafylaktických reakcích na pertuzumab byly pozorovány smrtelné případy. V tomto ohledu se lék podává pouze v případě, že je k dispozici nouzová lékárnička. Pokud se rozvine anafylaxe, musí být okamžitě poskytnuta pomoc. Další léčba pertuzumabem je kontraindikována.
Febrilní neutropenie
U pacientů, kteří dostávají cílenou léčbu v kombinaci s docetaxelem, se může vyvinout febrilní neutropenie. Nejvyšší rizika jsou během prvních 3 kurzů. Nejčastěji se tato komplikace vyvinula u pacientů na pozadí průjmu a mukozitidy. V tomto ohledu se doporučuje symptomatická léčba těchto jevů.
Doba použitelnosti a podmínky skladování
Pertuzumab by měl být skladován v chladničce. Skladovatelnost je 2 roky od data výroby. Likvidace nepoužitého léku by měla být provedena v souladu s regionálními předpisy. Kdykoli je to možné, pertuzumab by se neměl uvolňovat do životního prostředí. Je zakázáno jej likvidovat vyléváním do kanalizace.
Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku ve formě průhledné nebo opalescentní, bezbarvé nebo slabě nahnědlé kapaliny.
| 1 ml | 1 Fl. | |
| pertuzumab | 30 mg | 420 mg |
Pomocné látky: L-histidin – 43.5 mg, ledová kyselina octová – 9.2 mg, sacharóza – 575.1 mg, polysorbát 20 – 2.8 mg, voda na injekci – do 14 ml. 14 ml – bezbarvé skleněné lahvičky (1) – kartonové obaly × . × Pro kontrolu prvního otevření je na balení nalepena ochranná holografická nálepka. Pro kontrolu prvního otevření jsou na balení nalepeny samolepicí samolepky s logem JSC ORTAT (v případě balení JSC ORTAT).
Mechanismus účinku Pertuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na extracelulární subdoménu II HER2 podporující dimerizaci (receptor lidského epidermálního růstového faktoru typu 2). Vazba pertuzumabu na subdoménu II blokuje proces ligandově závislé heterodimerizace HER2 s dalšími proteiny rodiny HER, včetně EGFR (receptor lidského epidermálního růstového faktoru), HER3 (receptor lidského epidermálního růstového faktoru typu 3) a HER4 (receptor lidského epidermálního růstového faktoru typu 4). Pertuzumab tedy inhibuje ligandem iniciovanou intracelulární signalizaci prostřednictvím dvou hlavních signálních drah: dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAP) a dráhy fosfoinositid 3-kinázy (PI3K). Inhibice těchto signálních drah může vést k zástavě buněčného růstu a apoptóze. Kromě toho pertuzumab podporuje aktivaci buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). Molekulová hmotnost pertuzumabu je přibližně 148 kDa a stejně jako u jiných monoklonálních protilátek se očekává, že pertuzumab bude přes BBB převážně inaktivní. Pertuzumab jako jediná látka inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk. Bylo prokázáno zvýšení protinádorové aktivity pertuzumabu v xenograftových modelech s nadměrnou expresí HER2, když byl použit v kombinaci s trastuzumabem. Imunogenicita Protilátky proti přípravku Perjeta® byly detekovány u 6.7 % pacientek s metastatickým karcinomem prsu, které dostávaly trastuzumab v kombinaci s docetaxelem, a u 3.3 % pacientek, které dostávaly trastuzumab v kombinaci s docetaxelem a pertuzumabem. U pacientek s časným karcinomem prsu, které dostávaly chemoterapii doxorubicinem a cyklofosfamidem ve zkrácených intervalech následovanou Perjetou® v kombinaci s trastuzumabem a paklitaxelem, nebo které dostávaly Perjetu® v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem po 4.1 cykly před operací, kterým předcházely 4 cykly fluorouracilu, epijetu®, byly zjištěny protilátky proti Perjetacyklofosfrubicinu. U žádného z pacientů nebyla prokázána jasná souvislost mezi tvorbou protilátek proti pertuzumabu a rozvojem anafylaktické reakce/reakce z přecitlivělosti. Výsledky testování imunogenicity jsou vysoce závislé na různých faktorech, jako je citlivost a specifita testu, metodologie testu, manipulace se vzorkem, doba odběru vzorku, souběžná medikace a povaha základního onemocnění. Na základě těchto úvah nemusí být srovnání frekvence detekce protilátek proti pertuzumabu a frekvence detekce protilátek proti jiným biologickým lékům vypovídající.
Farmakokinetika pertuzumabu byla studována po intravenózním podání v různých dávkách (od 2 do 25 mg/kg) u pacientů s různými typy nádorů. Mezi pacientkami s časným karcinomem prsu a metastatickým karcinomem prsu nejsou žádné rozdíly ve farmakokinetice pertuzumabu. Absorpce Pertuzumab se podává intravenózně. Distribuce Podle všech klinických studií je objem distribuce v periferní komoře (Vp) je 2.46 l, v centrální komoře (Vс) — 3.11 l u průměrného pacienta. Metabolismus Metabolismus pertuzumabu nebyl studován. Stejně jako jiné protilátky i pertuzumab podléhá převážně katabolismu. Eliminace Clearance pertuzumabu je přibližně 0.235 l/den a je nezávislá na dávce a indikaci. T1/2 přibližně rovných 18 dnům. Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích Farmakokinetické parametry jsou nezávislé na věku, pohlaví a etnickém původu (Japonci a jiné etnické skupiny). Počáteční koncentrace albuminu a skutečná tělesná hmotnost (hmotnost mínus tělesný tuk) mají malý vliv na clearance pertuzumabu a není nutná žádná úprava dávky pertuzumabu na základě počáteční koncentrace albuminu nebo tělesné hmotnosti. Starší a senilní pacienti. Nebyly provedeny žádné zvláštní studie farmakokinetiky pertuzumabu u starších (≥ 65 let) a geriatrických (≥ 75 let) pacientů. Na základě výsledků populační analýzy věk neovlivňuje farmakokinetické parametry pertuzumabu. Pacienti s poruchou funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetiky pertuzumabu. Podle výsledků populační analýzy bylo selhání ledvin mírné (CC 60-90 ml/min), střední (CC 30-60 ml/min) a těžké (CC
Metastatický karcinom prsu V kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem pro metastazující nebo lokálně recidivující, neresekabilní karcinom prsu s tumory s nadměrnou expresí HER2 bez předchozí HER2 specifické terapie nebo chemoterapie pro metastatické onemocnění. Nemetastázující karcinom prsu V kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií: jako neoadjuvantní terapie lokálně pokročilého, edematózně-infiltrativního nebo časného (primárně resekovatelného) karcinomu prsu (průměr nádoru větší než 2 cm nebo s postižením lymfatických uzlin) s nadměrnou expresí HER2 jako součást kompletního léčebného režimu pro časný karcinom prsu; jako adjuvantní terapie časného (primárně operabilního) karcinomu prsu s nadměrnou expresí HER2 a vysokým rizikem recidivy.
Před zahájením léčby přípravkem Perjeta® by mělo být provedeno testování exprese nádorového HER2. Povinná kritéria jsou 3+ body podle výsledků imunohistochemické (IHC) analýzy a/nebo stupeň amplifikace ≥2.0 podle výsledků in situ hybridizace (ISH). Měly by být použity přesné a ověřené zkušební metody. Podrobné pokyny pro provádění testování HER2 a interpretaci jeho výsledků jsou uvedeny v pokynech pro použití validovaných testovacích systémů určených ke stanovení stavu HER2. Perjeta® musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým personálem. Lék je určen k podávání v ambulantních i lůžkových zařízeních. Lék Perjeta® se podává pouze nitrožilně kapačkou. Lék nelze podávat intravenózně proudem nebo bolusem. Délka infuze při podání první dávky je 60 minut. Pokud je první infuze dobře snášena, další infuze mohou být podávány po dobu 30-60 minut. Metastatický karcinom prsu (BC) a nemetastázující BC Nasycovací dávka přípravku Perjeta® je 840 mg ve formě 60minutové intravenózní kapací infuze. Poté se po 3 týdnech a každé 3 týdny podává udržovací dávka 420 mg jako 30–60minutová infuze. Po dokončení každé infuze přípravku Perjeta® se doporučuje pacienta pozorovat po dobu 30–60 minut. Období pozorování musí být dokončeno před následným podáním trastuzumabu nebo chemoterapie. Perjeta® a trastuzumab by měly být podávány pouze postupně. Perjeta® a trastuzumab mohou být podávány v libovolném pořadí. Při použití v kombinaci s přípravkem Perjeta® se doporučuje následující dávkovací režim trastuzumabu: nasycovací dávka – 8 mg/kg tělesné hmotnosti jako 90minutová intravenózní kapací infuze; udržovací dávka – po 3 týdnech a každé další 3 týdny 6 mg/kg tělesné hmotnosti jako intravenózní kapací infuze po dobu 30-90 minut. OR s/c – fixní dávka 600 mg každé 3 týdny bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta; Není nutná nasycovací dávka. Taxanové léky U pacientů užívajících taxany by měly být před podáním taxanu podány Perjeta® a trastuzumab. Při použití v kombinaci s přípravkem Perjeta® je doporučená počáteční dávka docetaxelu 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze s následným podáváním každé 3 týdny. Pokud je pacient v prvním cyklu dobře snášen, lze dávku docetaxelu v následujících cyklech zvýšit na 100 mg/m2, pokud pacient současně nedostává karboplatinu. Antracykliny U pacientů, kteří dostávají režim založený na antracyklinech, by měly být Perjeta® a trastuzumab podávány po ukončení léčby antracykliny. Metastatický karcinom prsu Pokud se objeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, léčba přípravkem Perjeta® v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem by měla být přerušena. V kombinační léčbě bylo použití docetaxelu studováno po dobu alespoň prvních 6 cyklů bez známek progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity. O pokračování docetaxelu po 6 cyklech rozhodl ošetřující lékař. Léčba přípravkem Perjeta® a trastuzumabem může pokračovat, i když je docetaxel vysazen. Nemetastazující karcinom prsu Jako neoadjuvantní léčba (před operací) se Perjeta® doporučuje podávat po dobu 3-6 cyklů v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií v souladu se zvoleným léčebným režimem (viz. níže). Použití přípravku Perjeta ® , trastuzumabu a chemoterapie jako neoadjuvantní terapie časného karcinomu prsu bylo studováno v následujících léčebných režimech: 4 cykly terapie Perjeta ® v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem, poté 3 cykly pooperační terapie fluorouracilem, epirubicinem a cyklofosfamidem (FEC); 3 nebo 4 cykly předoperační terapie fluorouracilem, epirubicinem a cyklofosfamidem, poté 3 nebo 4 cykly terapie Perjetou® v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem; 6 cyklů léčby přípravkem Perjeta®, trastuzumabem a docetaxelem v kombinaci s karboplatinou (nedoporučuje se zvyšovat dávku docetaxelu nad 75 mg/m2); 4 cykly předoperační terapie doxorubicinem a cyklofosfamidem každé 2 týdny (zkrácený interval chemoterapie), poté 4 předoperační cykly terapie Perjetou® v kombinaci s trastuzumabem a paklitaxelem. Paklitaxel Při použití v kombinaci s přípravkem Perjeta® je doporučená dávka paklitaxelu 80 mg/m2 ve formě intravenózní infuze jednou týdně. Pacientky, které začaly s přípravkem Perjeta® v kombinaci s trastuzumabem jako neoadjuvantní terapií, by měly pokračovat v léčbě přípravkem Perjeta® v kombinaci s trastuzumabem jako adjuvantní terapií do dokončení 1 roku léčby (maximálně 18 cyklů). Jako adjuvantní léčba (po operaci) by se Perjeta® měla podávat v kombinaci s trastuzumabem po celkovou dobu léčby 1 rok (maximálně 18 cyklů) nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve. Perjeta® v kombinaci s trastuzumabem se používá jako součást kompletního léčebného režimu u časného karcinomu prsu, který zahrnuje standardní chemoterapii na bázi taxanu s nebo bez léčby obsahující antracykliny. Podávání přípravku Perjeta® v kombinaci s trastuzumabem by mělo být zahájeno 1. den prvního cyklu chemoterapie obsahující taxan a mělo by pokračovat, včetně v případě zrušení chemoterapie. Použití přípravku Perjeta® v kombinaci s trastuzumabem jako adjuvantní terapie u časného karcinomu prsu bylo studováno v následujících léčebných režimech: 3 nebo 4 cykly fluorouracilu, epirubicinu a cyklofosfamidu (FEC) nebo fluorouracilu, doxorubicinu a cyklofosfamidu (FAC), poté 3 nebo 4 cykly 12x týdně 1 týden acyklapacelu nebo apacaxelu; 4 cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu (AC) nebo epirubicinu a cyklofosfamidu (EC), poté 3 nebo 4 cykly docetaxelu nebo 12 cyklů paklitaxelu jednou týdně; 1 cyklů terapie docetaxelem v kombinaci s karboplatinou. Vynechání plánovaného podání Doporučení pro případ vynechání plánovaného podání jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1.
| Doba mezi dvěma po sobě jdoucími podáními | Perjeta® | trastuzumab | |
| i/v | PC | ||
| Lék by měl být podán intravenózně v dávce 420 mg co nejdříve, bez čekání na další plánované podání. | Lék by měl být podán intravenózně v dávce 6 mg/kg co nejdříve, bez čekání na další plánované podání. | Lék by měl být podán subkutánně co nejdříve ve fixní dávce 600 mg bez čekání na další plánované podání. | |
| ≥6 týdnů | Lék by měl být podáván v nasycovací dávce 840 mg jako 60minutová intravenózní kapací infuze. Poté pokračujte v podávání léku v udržovací dávce 420 mg každé 3 týdny jako 30-60minutovou intravenózní kapací infuzi. | Lék by měl být podáván v nasycovací dávce 8 mg/kg mg jako ~90minutová intravenózní kapací infuze. Poté pokračujte v podávání léčiva v udržovací dávce 6 mg/kg každé 3 týdny ve formě 30-90minutové intravenózní kapací infuze. | |
Úprava dávky Snížení dávky přípravku Perjeta® a trastuzumabu se nedoporučuje (viz příslušné informace pro předepisování). Při přerušení léčby trastuzumabem by měla být léčba přípravkem Perjeta® ukončena. Během období rozvoje reverzibilní myelosuprese způsobené chemoterapií lze v terapii pokračovat za předpokladu, že jsou pečlivě sledovány komplikace způsobené neutropenií. Pokyny pro úpravu dávky chemoterapeutických léků jsou uvedeny v pokynech pro lékařské použití indikovaných léků. Dysfunkce levé komory Doporučené dávkování pro dysfunkci levé komory jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2. Doporučené dávkování pro dysfunkci levé komory
| LVEF před léčbou | Monitorujte LVEF každé: | Vysaďte přípravek Perjeta® a trastuzumab po dobu alespoň 3 týdnů, pokud LVEF klesne na: | Obnovte používání Perjety® a trastuzumabu po 3 týdnech, pokud se LVEF obnoví na: | |||
| Metastatická rakovina prsu | ≥ 50% | ~12 týdnů | v každém z níže uvedených případů | v každém z níže uvedených případů | ||
| 40%-45%, za předpokladu, že LVEF klesla o ≥10% ve srovnání s hodnotami před léčbou | > 45% | 40%-45% za předpokladu, že se LVEF snížil o | ||||
| Nemetastázující rakovina prsu | ≥55 %* | ~12 týdnů (jednou během neoadjuvantní terapie) | v každém z níže uvedených případů | |||
| ≥ 50% | Za předpokladu, že LVEF klesla o 10 % ve srovnání s hodnotami před léčbou | |||||
* Předpokladem pro zahájení léčby přípravkem Perjeta® a trastuzumabem po předchozí antracyklinové chemoterapii je hodnota LVEF ≥50 %. Reakce na infuzi Pokud se rozvine reakce na infuzi, je třeba snížit rychlost infuze nebo dočasně přerušit podávání léku. Hypersenzitivní/anafylaktické reakce Pokud se objeví závažná hypersenzitivní reakce (např. Zvláštní pokyny pro dávkování U starších a geriatrických pacientů (≥65 let) není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s mírnou (CC 60-90 ml/min) a středně těžkou (CC 30-60 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky Perjety. Farmakokinetické údaje u pacientů s těžkým a konečným stádiem selhání ledvin (CRF
Nežádoucí účinek
Kontraindikace pro použití
Zvláštní instrukce
Perjeta® by se měl používat pouze v přítomnosti nádorové nadměrné exprese HER2, stanovené imunohistochemicky (IHC), nebo amplifikace genu HER2, stanovené in situ hybridizací (FISH nebo CISH). Testování HER2 by mělo být prováděno ve specializované laboratoři, která může zajistit kontrolu kvality testovacího postupu. Zdravotní dokumentace pacienta by měla obsahovat obchodní název léku (Perjeta®) a číslo šarže. Informace uvedené v této příbalové informaci se týkají pouze přípravku Perjeta ® . Léčbu přípravkem Perjeta® by měl předepisovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou onkologických onemocnění. Lék se podává, pokud je k dispozici pohotovostní souprava. Během léčby by měl být k dispozici lékař se zkušenostmi s používáním chemoterapeutických látek. Dysfunkce levé komory: Snížení LVEF bylo pozorováno při užívání léků blokujících HER2, včetně přípravku Perjeta ® . Výskyt symptomatické systolické dysfunkce levé komory (městnavé srdeční selhání) byl vyšší u přípravku Perjeta® v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií ve srovnání se samotným trastuzumabem a chemoterapií. Pacienti, kteří dříve dostávali antracykliny nebo radiační terapii hrudníku, mohou mít vyšší riziko snížení LVEF. Během adjuvantní léčby se většina případů symptomatického srdečního selhání vyskytla u pacientů léčených chemoterapií na bázi antracyklinů. Účinnost a bezpečnost přípravku Perjeta® nebyla studována u pacientů s výchozí hodnotou LVEF