Léky a tablety pro léčbu předčasné ejakulace, medikamentózní terapie poruch ejakulace

V současnosti se k léčbě předčasné ejakulace (PE) používají antidepresiva, zejména selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jejichž účinek je u této patologie zesílen současným podáváním inhibitoru fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) sildenafilu. Prezentovány jsou výsledky studie o použití SSRI fluoxetinu a inhibitoru PDE-5 tadalafilu u 53 mužů ve stádiu IV a V PE. Bylo prokázáno, že současné užívání fluoxetinu a tadalafilu ve většině případů obnovilo schopnost ejakulace do pochvy a prodloužilo trvání třecí periody. To bylo doprovázeno zvýšením erektilní funkce. Ve všech těchto parametrech byla kombinovaná léčba tadalafilem a fluoxetinem lepší než monoterapie s fluoxetinem.

Úvod V současné době jsou sexuální poruchy rozšířené po celém světě. Podle statistik má dnes asi 50 % mužů ve věku 40 až 70 let erektilní dysfunkci různého stupně závažnosti, více než čtvrtina ve věku 18–59 let si stěžuje na dysfunkci ejakulace [20]. Časté, i když těžko vysvětlitelné, jsou také případy sníženého libida. Navíc se v praxi tyto poruchy často kombinují, například předčasná ejakulace (PE) a erektilní dysfunkce. V takové kombinaci se mohou navzájem zesilovat a maskovat, což ztěžuje posouzení celkového stavu sexuální funkce pacienta. Psychické poruchy, které obvykle sexuální dysfunkce doprovázejí, situaci dále zhoršují a ztěžují včasnou diagnostiku a léčbu pacientů. Zároveň dnes stále více lidí dává přednost plnému sexuálnímu styku až do vysokého věku, což nutí lékaře hledat nové účinné přístupy k nápravě kombinovaných poruch sexuálních funkcí. Nedávný pokrok ve farmakologii, poznamenaný vytvořením léků – inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5), užívaných při erektilní dysfunkci, umožnil mnoha mužům, kterým dříve medicína nepomohla, vrátit se k aktivnímu sexuálnímu životu. Ve vztahu k PE dosud nedošlo k podobnému průlomu ve vývoji terapeutických látek. Nicméně, objeven v roce 1990, Schopnost některých psychofarmak oddálit nástup ejakulace, což je vedlejší účinek těchto léků, dává důvod k určitému optimismu [21]. Hovoříme o skupinách léků původně vyvinutých k nápravě psychických poruch: tricyklická antidepresiva (TCA) a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Z TCA se podle literárních údajů ke korekci PE nejčastěji používá klomipramin [3]. Ze skupiny SSRI vykazují schopnost inhibovat ejakulaci pouze tři léky: fluoxetin, paroxetin a sertralin [2, 3, 9, 10]. Bylo prokázáno, že inhibiční účinek TCA na ejakulaci je mnohem silnější než u SSRI [12], nicméně vysoká frekvence a povaha vedlejších účinků TCA, zejména bolestivá ejakulace zaznamenaná řadou výzkumníků [13], omezuje jejich použití pro tento účel. Mechanismus inhibičního účinku SSRI na ejakulaci byl stanoven v experimentech na zvířatech, při kterých bylo zjišťováno zapojení mozku do rozvoje ejakulačního reflexu. Zejména se ukázalo, že v mozku existují centra, která stimulují a brzdí ejakulaci. Excitační vliv pochází z hypotalamu a inhibiční vliv pochází od skupiny neuronů umístěných v mozkovém kmeni (nucleus paragigantocellularis). Hlavním mediátorem v těchto buňkách je serotonin. Jeho akumulace pod vlivem SSRI způsobuje jejich inhibiční účinek na ejakulaci. Dalším mechanismem inhibičního účinku SSRI na ejakulaci může být jejich periferní blokující účinek na kalciové kanály membrán svalových vláken lokalizovaných ve vas deferens a semenných váčcích, objevený řadou výzkumníků v experimentech na zvířatech [6, 11]. Srovnávací hodnocení SSRI ukázalo, že jsou přibližně stejně účinné při korekci PE [4, 5, 14]. Podle některých autorů je možné v závislosti na použité dávce SSRI prodloužit dobu latentní periody ejakulace z 2 na 10 minut [7, 8]. Užívání SSRI, které umožňuje korekci PE, má však negativní dopad na další aspekty mužské sexuální funkce, a to: potlačuje libido a oslabuje erekci [15, 16]. Aby se tento nežádoucí účinek napravil, navrhuje se současně používat erektilní stimulanty, zejména inhibitory PDE-5. Řada publikací zaznamenala úspěšné použití sildenafilu v kombinaci s fluoxetinem nebo paroxetinem [18]. To umožňuje zcela eliminovat negativní vliv antidepresiv na erektilní funkci. Aditivní účinek těchto léků ve smyslu inhibice ejakulace byl neočekávaný. Bylo tedy prokázáno, že kombinované užívání paroxetinu a sildenafilu má výrazně silnější účinek na ejakulaci než monoterapie paroxetinem [19]. Vzhledem k úspěšným zkušenostem různých autorů s použitím této kombinace léků ke korekci PE jsme se rozhodli provést podobnou studii na naší klinice s tadalafilem jako inhibitorem PDE-5 – lékem s dalšími schopnostmi. Materiál a metody Pro studii se zúčastnilo 53 mužů ve věku 19 až 51 let (průměrný věk – 32,4 let) s trvalou absolutní formou PE (podle klasifikace D.Yu. Pushkar a A.S. Segala). Mezi nimi 9 mužů mělo PE V. stupně (ejakulace před zavedením penisu do pochvy) a nebyli schopni provést druhý pokus kvůli nedostatečné erekci po první ejakulaci, 44 mělo PE IV. Všichni pacienti měli stálého sexuálního partnera, byli duševně zdraví a netrpěli zánětlivými procesy v dolním urogenitálním systému ani závažnými průvodními chorobami. Pacienti byli instruováni, aby se pokusili o pohlavní styk alespoň jednou za 1 dny. Z 53 účastníků bylo 12 mužů náhodně vybráno do kontrolní skupiny, zatímco zbytek byl zařazen do hlavní skupiny. Poměr mužů se stupněm IV a V PE v hlavní (41 mužů) a kontrolní (12) skupině byl přibližně stejný (v hlavní skupině: 35 se stupněm IV PE a 6 s PE stupněm V, v kontrolní skupině: 9, resp. 3). V hlavní skupině byl fluoxetin předepisován v dávce 40 mg jednou denně večer a pacienti užívali tadalafil v dávce 1 mg dvakrát týdně. Pacienti v kontrolní skupině dostávali pouze fluoxetin v dávce 40 mg jednou denně večer. Léčba trvala 3 měsíce s následným pozorováním po dobu 18 měsíců. Výsledky terapie byly hodnoceny po 3, 6 a 18 měsících. K hodnocení výsledků léčby byla použita škála Mezinárodního indexu erektilní funkce (IIEF-5) a doba latence ejakulace (ELT). Základní skóre IIEF-5 a ELT jsou uvedeny v tabulce. Výsledky Do konce třetího měsíce léčby byli tři ze šesti pacientek s předčasnou ejakulací stupně V z hlavní skupiny schopni ejakulovat do pochvy. Během sledovaného období se počet takových pacientů zvýšil a dosáhl maxima (5 osob) do 6. měsíce. Do této doby se jejich ejakulační latence pohybovala od 3,2 do 5,3 minut (průměrně 3,8 minuty). Na konci sledovaného období (po 18 měsících) zůstal počet mužů schopných ejakulovat do pochvy v této podskupině na stejné úrovni a doba latence ejakulace zůstala prakticky nezměněna. Průměrná hodnota indexu IIEF-5 ve stejné podskupině pacientů vzrostla na 6 do 11. měsíce pozorování a do konce léčby klesla na 10 (viz. stůl). U pacientů v hlavní skupině s PE IV. stupně pokračovalo signifikantní prodloužení trvání frikční periody až do 6. měsíce studie, po kterém následovala mírná regrese do 18. měsíce. Index IIEF-5 se do 6. měsíce pozorování zvýšil na 16 a po 18 měsících byl 14, tzn. je zůstal nad počáteční úrovní. Během 3měsíčního léčebného cyklu se u 6 pacientů v hlavní skupině objevila nevolnost a u 5 se objevily poruchy spánku kombinované s bolestmi hlavy. Tyto jevy však byly ve všech případech středně závažné, nevyžadovaly přerušení léčby a po vysazení léků samy vymizely. V kontrolní skupině byli na konci 3 měsíců užívání fluoxetinu 2 ze 3 mužů ve stádiu V PE schopni ejakulovat do pochvy. Latentní doba ejakulace se pohybovala od 2,5 do 2,9 minut (průměr – 2,2 minuty). Následně si tito muži zachovali schopnost ejakulovat do pochvy, ale délka třecí periody se postupně zkracovala (v průměru na 0,8 minuty; viz. stůl). V podskupině pacientů s PE IV. stupně se také zvýšila latentní doba ejakulace, ale v menší míře než u mužů v hlavní skupině. Průměrné skóre na škále IIEF-5 u pacientů v kontrolní skupině se během pozorování nevýznamně měnilo (u PE stupně IV zůstalo nezměněno). Je třeba poznamenat, že do 6. měsíce pozorování se počet mužů v kontrolní skupině, kteří byli schopni ejakulovat do pochvy, obecně snížil na 4. Během tří měsíců užívání fluoxetinu tři pacienti v kontrolní skupině hlásili nevolnost, z nichž dva byly doprovázeny bolestí hlavy. Tyto příznaky zmizely ve všech případech po vysazení léku. Diskuze Z prezentovaných údajů vyplývá, že kombinované použití fluoxetinu a tadalafilu je v inhibici nástupu ejakulace účinnější než monoterapie fluoxetinem (p = 0,002). Navíc pacienti užívající kombinovanou terapii vykazovali významné zvýšení indexu IIEF-5, který charakterizuje erektilní funkci, což nebylo pozorováno v kontrolní skupině. Je třeba také poznamenat, že pozitivní efekt dosažený při použití kombinované terapie byl stabilnější a dlouhodobější než v případě monoterapie fluoxetinem. Získané výsledky naznačují schopnost tadalafilu, stejně jako jeho předchůdce sildenafil, zesilovat inhibiční účinek SSRI na ejakulaci a eliminovat negativní dopad SSRI na erektilní funkci. To poskytuje důvod pro doporučení SSRI a inhibitorů PDE-5 pro kombinované použití u PE. Pravděpodobnost dosažení trvalého účinku je zjevně určena patogenezí rozvoje PE v každém konkrétním případě. Je zřejmé, že v situacích, kdy převažují psychologické faktory a/nebo je nedostatek zkušeností se sexuálním stykem, je šance pacienta na úplné uzdravení nejvyšší. Jak lze vysvětlit zvýšenou účinnost léčby PE při přidání inhibitorů PDE-5 k léčbě? Na tuto záležitost existuje několik úhlů pohledu [23]. Podle jednoho z nich působí inhibitory PDE-5 na mozkové struktury, které řídí ejakulaci. Na činnosti těchto struktur se podílí oxid dusnatý, který má inhibiční účinek na ejakulaci. Podle některých studií podporují inhibitory PDE-5 akumulaci oxidu dusnatého nejen v tkáni penisu, ale také v mozku, ačkoli tato data je třeba potvrdit. Dalším úhlem pohledu, vyjádřeným některými autory, je tvrzení, že se zlepšením erekce se snižuje citlivost hlavice penisu, což má za následek zvýšení prahu vzrušení a oddálení nástupu ejakulace. Takové tvrzení je sporné a vyžaduje důkaz. Jiný názor vychází z psychologického efektu užívání inhibitorů PDE-5: při kvalitnější erekci si pacient více věří ve své schopnosti, a proto lépe kontroluje ejakulaci (řada výzkumníků považuje PE za převážně psychologický jev) [1, 17]. Bez ohledu na to, která z uvedených hypotéz je však správná, mají nyní lékaři ve svém arzenálu další nástroj, který jim umožňuje zlepšit výsledky léčby pacientů s PE. Díky prodlouženému působení tadalafilu pomáhá jeho užívání snížit frekvenci podávání na 2krát (20 mg) týdně. Je třeba poznamenat, že použití antidepresiv ke korekci PE není vítáno všemi. Americký úřad pro potraviny a léčiva (FDA) proto nedoporučuje jejich použití pro tento účel, protože tyto léky byly původně vytvořeny k nápravě psychických poruch a v tomto případě se v podstatě využívají jejich vedlejší účinky. Současně, pokud vezmeme v úvahu přítomnost psychogenního faktoru (například deprese) v patogenezi PE, pak je předepisování takových léků pro tuto patologii zcela oprávněné. Závěrem bych rád poznamenal, že nyní jsou k dispozici nové údaje o fyziologii ejakulace, které pravděpodobně umožní vyvinout nové léky pro léčbu PE. Experimenty provedené v laboratoři Lik Coolena [22] tak umožnily objevit neurony v míše zvířat a lidí, které se nazývaly lumbální spinothalamické buňky, které mají nervové spojení s ventrální tegmentální oblastí, která se přímo podílí na „generaci“ ejakulace. Poškození těchto buněk u zvířat neurotoxinem způsobilo trvalou ztrátu schopnosti dosáhnout orgasmu a ejakulace. V současné době probíhá hledání chemických sloučenin, které mohou selektivně ovlivňovat tyto neurony.

Reference

1. McMahon CG, Samali R. Farmakologická léčba předčasné ejakulace. Curr Opin Urol 1999;9(6):553–61.
2. Yilmaz U, Tatlisen A, Turan H a kol. Účinky fluoxetinu na několik neurofyziologických proměnných u pacientů s předčasnou ejakulací. J Urol 1999;161(1):107–11.
3. Kim S.C., Seo K.K. Účinnost a bezpečnost fluoxetinu, sertralinu a klomipraminu u pacientů s předčasnou ejakulací: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. J Urol 1998;159(2):425–27.
4. Manasia P, Pomerol J, Ribe N, a kol. Srovnání účinnosti a bezpečnosti 90 mg versus 20 mg fluoxetinu v léčbě předčasné ejakulace. J Urol 2003;170(1):164–65.
5. Murat Basar M, Atan A, Yildiz M a kol. Srovnání sertralinu a fluoxetinu s ohledem na jejich účinnost a vedlejší účinky při léčbě předčasné ejakulace. Arch Esp Urol 1999;52(9): 1008–11.
6. Hsieh JT, Chang HC, zákon HS. In vivo hodnocení serotonergních látek a alfa-adrenergních blokátorů při předčasné ejakulaci inhibicí tlakové reakce semenných váčků na elektrickou stimulaci nervů. Br J Urol 1998;82(2):237–40.
7. McMahon CG, Touma K. Léčba předčasné ejakulace paroxetin hydrochloridem. Int J Impot Res 1999;11(5):241–45.
8. McMahon CG, Touma K. Léčba předčasné ejakulace paroxetin hydrochloridem podle potřeby: 2 jednoduše zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studie. J Urol 1999;161(6):1826–30.
9. McMahon CG. Léčba předčasné ejakulace sertralin hydrochloridem: jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie. J Urol 1998;159(6):1935–38.
10. Haensel SM, Klem TM, Hop WC. Fluoxetin a předčasná ejakulace: dvojitě zaslepená, zkřížená, placebem kontrolovaná studie. J Clin Psychopharmacol 1998;18(1):72–77.
11. Mousavizadeh K, Ghafourifar P, Sadeghi-Nejad H, et al. Aktivita thioridazinu, klomipraminu a fluoxetinu blokující kalciový kanál u izolovaných krysích chámovodů: studie měření relativní účinnosti. J Urol 2002;168(6):2716–19.
12. Seo KK, Kim SC, Lee MY. Srovnání periferních inhibičních účinků klomipraminu se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu na kontrakci vas deferens: studie in vitro a in vivo. J Urol 2001;165(6 Pt 1):2110–14.
13. Demyttenaere K, Huygens R. Bolestivá ejakulace a váhavost moči ve spojení s antidepresivní terapií: úleva tamsulosinem. Eur Neuropsychopharmacol 2002;12(4):337–41.
14. Waldinger MD, Hengeveld MW, Zwinderman AH a kol. Účinek antidepresiv SSRI na ejakulaci: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s fluoxetinem, fluvoxaminem, paroxetinem a sertralinem. J Clin Psychopharmacol 1998;18(4):274–81.
15. Vega Matuszcyk J, Larsson K, Eriksson E. Selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu fluoxetin snižuje sexuální motivaci u samců potkanů. Pharmacol Biochem Behav 1998;60(2):527–32.
16. Waldinger MD, Olivier B. Selektivní sexuální dysfunkce vyvolaná inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu: klinické a výzkumné úvahy. Int Clin Psychopharmacol 1998;13(Suppl. 6):S27–33.
17. Rowland D.L. Psychofyziologický přístup k hodnocení předčasné ejakulace. Int J Impot Res 1998;10(Suppl 2):S44–48; diskuse S49–51.
18. Mabjeesh NJ, Matzkin H, Greenstein A. Účinnost sildenafilu jako adjuvantní terapie k selektivnímu inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu při zmírnění předčasné ejakulace. Urologie 2003;61(1):197–200.
19. Salonia A, Maga T, Colombo R. Prospektivní studie srovnávající samotný paroxetin versus paroxetin plus sildenafil u pacientů s předčasnou ejakulací. J Urol 2002;168(6):2486–89.
20. Jannini EA, Simonelli C, Lenzi A. Poruchy ejakulace. J Endocrinol Invest 2002;25(11):1006–19.
21. Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA. Výskyt sexuální dysfunkce související s antidepresivy: prospektivní multicentrická studie 1022 ambulantních pacientů. Španělská pracovní skupina pro studium sexuálních dysfunkcí souvisejících s psychotropními látkami. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl. 3):10–21.
22. Truitt WA, Coolen L. Identifikace potenciálního generátoru ejakulace v míše. Science 2002;297:1566–69.
23. Downs M. (recenzoval G. Vogin). Viagra, Paxil pomáhají předčasné ejakulaci. WebMD Medical News© 2002 WebMD Inc (http://my.webmd.com/content/biography/7/ 1756_54932.htm).