Alportův syndrom je systémové, dědičné, progresivní onemocnění charakterizované ultrastrukturálními změnami v glomerulární bazální membráně. Prevalence Alportova syndromu se podle zahraničních studií pohybuje od 2 (Finsko) do 20 případů (USA) na 100 tisíc dětí. Neexistují žádné aktuální informace o prevalenci syndromu v Rusku. Podle epidemiologické studie provedené ve 13 regionech Sovětského svazu v 70. a 80. letech 17. století. v minulém století byla prevalence Alportova syndromu až 100 případů na XNUMX tisíc dětí.
Onemocnění je způsobeno patogenními variantami genů řetězců a3, a4 a a5 kolagenu IV, které tvoří heterotrimery ve struktuře bazální membrány ledvinových glomerulů, čočky, sítnice a rohovky oka. Narušení syntézy alespoň jednoho z těchto řetězců vede k chemické a mechanické nestabilitě, dezorganizaci bazálních membrán s rozvojem progresivní nefropatie a selhání ledvin. Spolu se známkami nefropatie je Alportův syndrom charakterizován senzorineurální ztrátou sluchu, poškozením očí a arteriální hypertenzí.
Léčba Alportova syndromu je zaměřena na zpomalení progrese onemocnění pomocí nefroprotektivních léků. O. Gross a kol. (2012) v observační studii (údaje z registru) trvající více než dvě desetiletí prokázali snížené riziko progrese onemocnění při použití inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Účinnost ACE inhibitorů byla vyšší při zahájení terapie ve stadiu izolované hematurie nebo mikroalbuminurie. Proteinurie se na začátku terapie snížila, ale následně se zpravidla u pacientů s proteinurií > 0,3 g/den vrátila na výchozí hodnoty. Bezpečnost a účinnost ACE inhibitorů (snižujících riziko progrese onemocnění ledvin) u dětí s Alportovým syndromem byla později potvrzena v multicentrické, randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii. Bylo také zjištěno, že léčba inhibitory ACE zahájená před nástupem proteinurie je spojena s nižším rizikem terminálního stadia a úmrtí onemocnění. Tento výsledek potvrzuje nutnost včasné diagnostiky Alportova syndromu a tím i včasného zahájení nefroprotektivní terapie. Podle doporučení CE Kashtana a O. Grosse (2021) v přítomnosti proteinurie (protein v moči > 4 mg/m2/h nebo > 0,2 mg/mg kreatininu) všichni pacienti s Alportovým syndromem kromě ACE inhibitorů , lze předepsat (jak je indikováno) off-label) blokátor receptoru angiotensinu typu II. Tato intenzifikace terapie u dětí s Alportovým syndromem refrakterních na léčbu snižuje proteinurii, aniž by ovlivnila krevní tlak nebo způsobila riziko progrese poškození ledvin.
U Alportova syndromu lze také při dlouhodobém (až pětiletém) užívání cyklosporinu dosáhnout snížení množství bílkovin v moči a nefroprotektivního účinku (zastavení progrese poškození ledvin, absence známek nefrotoxicity). . Cyklosporin se také ukázal jako účinný při snižování proteinurie u pacientů s Alportovým syndromem ve stadiu chronického onemocnění ledvin (poměr bílkovin v moči ke kreatininu větší než 1 mg/mg a clearance kreatininu > 40 ml/min/1,73 m2), ale tento účinek je dočasné.
Zároveň bylo zjištěno, že u dětí s Alportovým syndromem cyklosporin indukuje rozvoj nefropatie již při relativně nízké koncentraci léčiva v krevním séru (< 100 ng/ml) po dobu 2 let. Kromě toho M. Charbit a kol. prokázali, že léčba cyklosporinem u devíti pacientů s Alportovým syndromem s proteinurií >1 g/m2/den a rychlostí glomerulární filtrace >50 ml/min/1,73 m2 po dobu nejméně 6 měsíců byla u čtyř pacientů přerušena z důvodu neúčinnosti nebo nežádoucích účinků a známky nefrotoxicity byly zjištěny u dalších tří pacientů, kteří dostávali lék po dobu 14–42 měsíců.
Vzhledem k tomu, že biopsie ledvin a genetické testování k ověření Alportova syndromu je obtížné získat, může být diagnóza onemocnění výrazně opožděna. V tomto ohledu zůstává relevantní studium účinnosti terapie Alportova syndromu s pozdní diagnózou a rozvojem nefrotického syndromu.
Klinický příklad
Pacient N., muž, ve věku 15 let 6 měsíců, vyhledal konzultaci kvůli progresivní ztrátě sluchu.
Anamnéza onemocnění (podle lékařské dokumentace). Od prvních dnů života byla u dítěte zjištěna proteinurie v jednotlivých porcích moči, která přetrvávala v prvním roce života v rozmezí 0,132–0,165 g/l. Ve věku 1 měsíce byla zjištěna mikrohematurie ve věku 1 roku makrohematurie (erytrocyty zcela v zorném poli (FOV)). Při vyšetření dítěte ve věku 1 rok 4 měsíce proteinurie (0,66 g/l), makrohematurie (velké množství červených krvinek v zorném poli), leukocyturie (až 7000 v analýze moči podle Nechiporenka) a odhad rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla zjištěna —99,3 ml/min/1,73 m2 (normální 74–109 ml/min/1,73 m2); Podle ultrazvukového vyšetření (UZ) ledvin jsou v systému ledvinné pánvičky a kalichů bodové hyperechogenní struktury. Diagnóza zněla: “Chronická dysmetabolická pyelonefritida, funkce ledvin je zachována.”
Při vyšetření ve věku 2 let – proteinurie (0,44 g/l), makrohematurie (velké množství červených krvinek v zorném poli), eGFR – 117 ml/min/1,73 m2. Byla navržena nefrobiopsie, ale rodiče odmítli. Močový syndrom (proteinurie do 1,5 g/l a makrohematurie) následně přetrvával bez obtíží a zdravotních problémů.
Ve věku 6 let 2 měsíce byla u dítěte diagnostikována dědičná nefritida (důvody změny diagnózy nejsou známy, rodiče nebyli schopni doložit lékařskou dokumentaci s výsledky provedených studií), předepsán ACE inhibitor ( enalapril 2,5 mg/den). Dítě bylo přihlášeno k lékařskému vyšetření. Ve věku 6,5 roku byla provedena nefroscintigrafie (ledviny jsou uloženy symetricky, tvar a velikost nezměněny), dopplerovská ultrasonografie ledvinových cév (nebyly nalezeny známky stenózy renální tepny), audiologické vyšetření – tzv. funkce sluchu není narušena. Ve věku let
6 let 10 měsíců při rutinním vyšetření proteinurie do 2,07 g/l, makrohematurie (erytrocyty zcela v zorném poli), hyperfiltrace (eSCF – 221 ml/min/1,73 m2), dle údajů z denního monitorování krevního tlaku, stabilní tepna hypertenze. Byl předepsán další ACE inhibitor (kaptopril 13 mg/den) a ketoanalogy aminokyselin.
Ve věku 7 let 8 měsíců při běžném vyšetření (dítě nemělo žádné obtíže) zvýšení proteinurie na 2,22 g/l, přetrvávání makrohematurie (erytrocyty zcela v zorném poli) a současně byl zaznamenán pokles dynamiky eGFR na 94 ml/min 1,73 m2 (norma 93–130 ml/min/1,73 m2). Diagnóza zněla „dědičná nefritida bez poruchy sluchu“. Doporučuje se pokračovat v užívání kaptoprilu, ketoanalogů aminokyselin, sledovat renální funkce a terapii k udržení renálního prokrvení (euphyllin, pentoxifylin) při plánovaných hospitalizacích 2-3x ročně. V průběhu léčby byl zaznamenán vzestup proteinurie (až 3 g/l) a přetrvávání makrohematurie, objevily se stížnosti na ztrátu sluchu. V tomto ohledu bylo rozhodnuto o provedení nefrobiopsie, která byla provedena ve věku 8 let 6 měsíců ve federální dětské klinické nemocnici.
Kromě nefrobiopsie byla provedena audiometrie a byly zjištěny známky oboustranné senzorineurální nedoslýchavosti II. stupně. Dítě bylo konzultováno oftalmologem: diagnostikován myopický astigmatismus OU slabého stupně. Při vyšetření bylo upozorněno na vnější stigmata dysembryogeneze (podrobný popis stigmat není ve zdravotnické dokumentaci uveden). S ohledem na výsledky nefrobiopsie byla diagnóza revidována a stanovena: „Hereditární nefritida (Alportův syndrom). Sekundární nefrotický syndrom (morfologicky: fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS), onemocnění malých podocytů). Chronické onemocnění ledvin, stadium I. Chronická bilaterální senzorineurální nedoslýchavost, stadium II. “Myopický astigmatismus OU slabý stupeň.” Léčba byla upravena a předepsáno imunosupresivum cyklosporin A (125 mg/den) a ACE inhibitor (enalapril 10 mg/den). Kontrolní vyšetření po 8 měsících terapie stále prokázalo proteinurii (2,1 g/l), makrohematurii (červené krvinky v celém zorném poli) a anémii z nedostatku železa. Doporučuje se pokračovat v léčbě.
Při další plánované hospitalizaci ve věku 9 let 8 měsíců zvýšení koncentrace močoviny v krvi na 9,2 mmol/l (normálně 2,5–6,4 mmol/l), cystatinu C – 1,28 mg/l (normální 0,56, 1,02–527 mg/l), kyselina močová — 200 μmol/l (normální 415–9,2 μmol/l), draslík — 3,5 μmol/l (normální 5,1–0,73 μmol/l), proteinurie — 2 g/den. Koncentrace cyklosporinu A v bodě C2 (775,5 hodiny po podání plánované dávky léčiva) byla 700 ng/ml (požadovaná terapeutická koncentrace v tomto bodě je 1200–100 ng/ml). Zjištěné laboratorní změny byly hodnoceny jako nefrotoxický účinek cyklosporinu A, a proto byla jeho dávka snížena na XNUMX mg/den.
Ve věku 10 let a 2 měsíců bylo dítě hospitalizováno se stížnostmi na ztrátu sluchu. Vyšetření odhalilo proteinurii (1,076 g/den), hypoproteinémii (celková sérová bílkovina – 58,8 g/l; v normě 60-80 g/l) a hypoalbuminémii (sérový albumin – 33 g/l; v normě 35-55 g/l), známky senzorineurální nedoslýchavosti (senzorineurální nedoslýchavost, vpravo II. stupně, vlevo III. stupně) a zrakového postižení (myopický astigmatismus OU slabého stupně, keratopatie).
Bylo provedeno laboratorní sledování bezpečnosti cyklosporinu A: při snížení dávky na 100 mg/den byl pozorován vzestup proteinurie, ale současně pokles koncentrace močoviny, kyseliny močové a celkového cholesterolu v krvi. byla zaznamenána krev. Pacient byl propuštěn s diagnózou: „Hereditární nefritida (Alportův syndrom). Chronické onemocnění ledvin, stadium I. Sekundární nefrotický syndrom (morfologicky: FSGS). Chronická bilaterální senzorineurální nedoslýchavost II. stupně vpravo, III. stupně vlevo. “Myopický astigmatismus OU mírného stupně, keratopatie.” Pro posílení nefroprotektivní terapie byl přidán blokátor receptoru angiotenzinu II (kandesartan 8 mg/den). Po 6 měsících bylo rutinním vyšetřením zjištěno snížení proteinurie na 0,774 g/den. Bylo doporučeno pokračovat v léčbě.
Ve věku 11 let 2 měsíce byl zaznamenán vzestup proteinurie (2,29 g/den), zjištěna nízká koncentrace cyklosporinu A v bodě C0 (34 ng/ml), proto byla dávka léku zvýšena na 150 mg/den. Vzhledem k nežádoucím účinkům léku (snížení eGFR, zvýšení koncentrace kreatininu v krvi o 35 % oproti předchozímu výsledku, cystatinu C, močoviny, cholesterolu, kyseliny močové a draslíku) a zvýšení koncentrace cyklosporinu A v bodě CO na 0 ng/ml byla jeho dávka snížena na 126,5 mg/den. Bylo diagnostikováno chronické onemocnění ledvin stadia I–II. Spolu s cyklosporinem dítě nadále dostávalo enalapril (125 mg/den) a candesartan (10 mg/den) a předepisoval alopurinol (8 g/den). Na pozadí této léčby do 0,3 let přetrvávala proteinurie (14–1,75 g/den) a hematurie (až 2,97 erytrocytů v zorném poli) s eGFR asi 130 ml/min/90 m1,73. Během dvou let nebylo zaznamenáno žádné zvýšení aktivity nefrotického syndromu, proto byla dávka cyklosporinu A ve věku 2 let snížena na 14 mg/den (viz tabulka). Současně byla zaznamenána progrese senzorineurální nedoslýchavosti do III. stupně. Doporučuje se pokračovat ve výše uvedené léčbě.
Ve věku 15 let 5 měsíců při rutinním vyšetření proteinurie 3,69 g/den, hematurie (8 červených krvinek v zorném poli), eGFR 87,5 ml/min/1,73 m2. Dítě bylo propuštěno s diagnózou „Dědičná nefritida (Alportův syndrom). Chronické onemocnění ledvin stadium II. Sekundární nefrotický syndrom. Oboustranná chronická senzorineurální nedoslýchavost třetího stupně. “Myopický astigmatismus OU, keratopatie.” Doporučuje se pokračovat v léčbě.
Závěr
Pozdní diagnostika Alportova syndromu je důvodem nízké účinnosti nefroprotektivní terapie pomocí ACE inhibitorů, zahájené ve stadiu proteinurie a makrohematurie. Včasné podání blokátoru receptoru pro angiotenzin vyvolalo krátkodobý účinek. Progrese onemocnění a rozvoj sekundárního nefrotického syndromu si vynutily jmenování cyklosporinu A. Lék snížil závažnost proteinurie, ale jeho použití zvýšilo poškození funkce ledvin způsobené progresí základního onemocnění na pozadí vedlejší účinek (nefrotoxicita).
Kromě toho byl zaznamenán rozvoj závislosti na cyklosporinu. Pro rozhodnutí o další taktice léčby pacienta je důležité provést kontrolní nefrobiopsii, která umožní posoudit stupeň progrese onemocnění a vyloučit chronickou cyklosporinovou nefrotoxicitu. Genetické vyšetření dítěte je nezbytné k predikci výsledku onemocnění, včetně načasování rozvoje selhání ledvin.
Volgina S.Ya., Solovieva N.A., Kulakova G.A., Kurmaeva E.A., Mukhametdinova L.I., Rashitova E.L.
Problematika moderní pediatrie. 2023;22(6):537–545.